transplantologiyaТрансплантологияTransplantologiya. The Russian Journal of Transplantation2074-05062542-0909IPO Association of Transplantologists10.23873/2074-0506-2025-17-3-232-245transplantologiya-1029Research ArticleАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИACTUAL ISSUES OF TRANSPLANTATIONПрименение мезенхимальных стволовых клеток при трансплантации печени: оценка отдаленных результатовMesenchymal stem cells in liver transplantation: аssessment of long-term resultshttps://orcid.org/0000-0002-8536-6911КоротковС. В.KorotkovS. V.

Сергей Владимирович Коротков - доц., канд. мед. наук, заведующий отделом трансплантологии

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Sergey V. Korotkov - Assoc. Prof., Cand. Sci. (Med.), Head of the Transplantology Department

8 Semashko St., Minsk 220045

skorotkov@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-7147-4834НазароваЕ. А.NazarovaE. A.

Екатерина Александровна Назарова - доц., канд. биол. наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клеточных биотехнологий

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Ekaterina A. Nazarova - Assoc. Prof., Cand. Sci. (Biol.), Doctor of Clinical Diagnostic Laboratory of the Laboratory for Cell Biotechnology

8 Semashko St., Minsk 220045

k.nazarova-86@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0966-7456ЮркинаЕ. Г.YurkinaE. G.

Екатерина Геннадьевна Юркина - врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клеточных биотехнологий

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Ekaterina G. Yurkina - Doctor of Clinical Diagnostic Laboratory of the Laboratory for Cell Biotechnology

8 Semashko St., Minsk 220045

ekatherina999@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5947-8285СмольниковаВ. В.SmolnikovaV. V.

Виктория Владимировна Смольникова - канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник научного отдела

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Victoria V. Smolnikova - Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher of the Scientific Department

8 Semashko St., Minsk 220045

vsmolnikova2603@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4505-4884ГриневичВ. Ю.GrinevichV. Yu.

Виктория Юрьевна Гриневич - заведующая клинико-диагностической лабораторией службы трансплантации костного мозга

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Victoria Yu. Grinevich - Head of the Clinical Diagnostic Laboratory of the Bone Marrow Transplant Service

8 Semashko St., Minsk 220045

grinevich.viktorija@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0003-1174-4179ЯнушевскаяЕ. А.YanushevskayaE. A.

Екатерина Андреевна Янушевская - врач клинической лабораторной диагностики лаборатории HLA-nипирования

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Ekaterina A. Yanushevskaya - Doctor of Clinical Diagnostic Laboratory of the HLA-typing Laboratory

8 Semashko St., Minsk 220045

9gkbhla@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-5040-9768СтарцеваА. Ю.StartsevaA. Yu.

Анна Юрьевна Старцева - заведующий лабораторией HLA-типирования

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Anna Yu. Startseva - Head of the HLA-typing Laboratory

8 Semashko St., Minsk 220045

9gkbhla@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0569-6150ЩербаА. Е.ShcherbaA. E.

Алексей Евгеньевич Щерба - проф., д-р мед. наук, заместитель директора по хирургии

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Aleksey E. Shcherba - Prof., Dr. Sci. (Med.), Deputy Director for Surgery

8 Semashko St., Minsk 220045

aleina@tut.byhttps://orcid.org/0000-0002-6813-4465КривенкоС. И.KrivenkoS. I.

Светлана Ивановна Кривенко - проф., д-р мед. наук, заместитель директора по науке

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Svetlana I. Krivenko - Prof., Dr. Sci. (Med.), Deputy Director for Research

8 Semashko St., Minsk 220045

svtl_kr@tut.byhttps://orcid.org/0000-0001-7023-4767РуммоО. О.RummoO. O.

Олег Олегович Руммо - акад. НАН РБ, проф., д-р мед. наук, директор ГУ «МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии»

220045, Минск, ул. Семашко, д. 8

Oleg O. Rummo - Academician of the National Academy of Sciences of the Republic of Belarus, Prof., Dr. Sci. (Med.), Director of Minsk Scientific and Practical Center of Surgery, Transplantation and Hematology

8 Semashko St., Minsk 220045

olegrumm@tut.byГУ «МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии»БеларусьMinsk Scientific and Practical Center of Surgery, Transplantation and HematologyBelarus202517092025173232245Copyright © Коротков С.В., Назарова Е.А., Юркина Е.Г., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Янушевская Е.А., Старцева А.Ю., Щерба А.Е., Кривенко С.И., Руммо О.О., 20252025Коротков С.В., Назарова Е.А., Юркина Е.Г., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Янушевская Е.А., Старцева А.Ю., Щерба А.Е., Кривенко С.И., Руммо О.О.Korotkov S.V., Nazarova E.A., Yurkina E.G., Smolnikova V.V., Grinevich V.Y., Yanushevskaya E.A., Startseva A.Y., Shcherba A.E., Krivenko S.I., Rummo O.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jtransplantologiya.ru/jour/article/view/1029Введение

Введение. В настоящее время трансплантация является эффективным методом лечения пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени. Отдаленные результаты во многом определяются двумя основными факторами – развитием иммунологических осложнений и токсическим воздействием ингибиторов кальциневрина на почечную функцию. Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК), обладающих способностью модулировать иммунный ответ, является перспективным методом лечения для оптимизации результатов лечения данной категории пациентов.

Цель

Цель. Оценить отдаленные результаты применения МСК при трансплантации печени.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 186 пациентов после трансплантации печени (2015–2023). Основная группа (n=93) получала МСК по четырем протоколам: локальное, системное, комбинированное введение и терапия при остром почечном повреждении; контрольная группа (n=93) – стандартное лечение. Медиана наблюдения составила 3 (2;5) года, длительность наблюдения – 1–8 лет. Оценивали выживаемость пациентов, функцию трансплантата и почек, глубину иммуносупрессивной терапии, уровни анти-HLA антител, иммунофенотип лимфоцитов.

Результаты

Результаты. В группе МСК отмечено снижение частоты иммунологической дисфункции трансплантата (22% по сравнению с 40%, p<0,05), развития хронической болезни почек 3-й стадии (23,4% по сравнению с 68,2%, p<0,05) и образования анти-HLA антител (5% по сравнению с 20%, p<0,05). Применение МСК позволило использовать более низкие дозы такролимуса (4,15 по сравнению с 5,2 нг/мл, p=0,001) без увеличения риска отторжения. Восьмилетняя выживаемость составила 87,7% по сравнению с 82,9% в контроле. Выявлены характерные изменения иммунофенотипа, подтверждающие формирование иммунологической толерантности.

Заключение

Заключение. Применение МСК при трансплантации печени улучшает долгосрочные результаты за счет снижения частоты иммунологических осложнений, сохранения почечной функции и уменьшения потребности в высоких дозах иммуносупрессии.

Introduction

Introduction. Transplantation is an effective method of treating patients with end stage liver diseases. Long-term results are determined by two main factors: the development of immunological complications and calcineurin inhibitor nephrotoxity. Application of mesenchymal stem cells (MSCs), which modulate the immune response, is a promising effective method to optimize the treatment results in patients after liver transplantation.

The objective of the study was to evaluate the long-term results of mesenchymal stem cells application in liver transplantation.

Material and methods

Material and methods. A retrospective study was performed, which included 186 patients after liver transplantation (2015–2023). The MSC group (n=93) received MSCs according to four protocols: local, systemic, combined administration, therapy for acute kidney injury; the control group (n=93) received the standard treatment. The median follow-up was 3 (2;5) years, the follow-up period being from 1-8 years. The patient survival, graft and renal function, depth of immunosuppressive therapy, anti-HLA antibody levels, and lymphocyte immunophenotype were assessed.

Results

Results. In the MSC group the incidence of immunological dysfunction of the liver allograft was decreased (22% versus 40%, p<0.05), the development of stage 3 chronic kidney disease (23.4% versus 68.2%, p<0.05) and formation of anti-HLA antibodies (5% versus 20%, p<0.05) were reduced. The use of MSCs made it possible to reduce the Tacrolimus doses (4.15 vs. 5.2 ng/mL, p=0.001) without increasing the risk of rejection. Eight-year survival in MSC group was 87.7% versus 82.9% in the control group. Specific to immunological tolerance changes in the immunophenotype were identified.

Conclusion

Conclusion. Using MSCs in liver transplantation improves long-term outcomes by reducing the incidence of immunological complications, preserves the renal function, and reduces the need for high-dose immunosuppression.

трансплантация печенимезенхимальные стволовые клеткииммунологическая толерантностьотторжение трансплантатаиммуносупрессивная терапияliver transplantationmesenchymal stem cellsimmunological toleranceliver allograft rejectionimmunosuppressive therapyReferencesEASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040–1086. PMID: 39487043 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040–1086. PMID: 39487043 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032Annual report on liver transplantation. Report for 2023/2024 (1 april 2014 – 31 march 2024). Available at: https://www.odt.nhs.uk/search/?search=Annual%20report%20on%20liver%20transplantation.%20Report%20for%202023/2024%20(1%20april%202014%20%e2%80%93%2031%20march%202024) [Accessed June 26, 2025].Annual report on liver transplantation. Report for 2023/2024 (1 april 2014 – 31 march 2024). Available at: https://www.odt.nhs.uk/search/?search=Annual%20report%20on%20liver%20transplantation.%20Report%20for%202023/2024%20(1%20april%202014%20%e2%80%93%2031%20march%202024) [Accessed June 26, 2025].Millson C, Considine A, Cramp M, Holt A, Hubscher S, Hutchinson J, et al. Adult liver transplantation: UK clinical guideline – part 2: surgery and post-operation. Frontline Gastroenterol. 2020;11(5):1–12. PMID: 32879722 https://doi.org/10.1136/flgastro-2019-101216Millson C, Considine A, Cramp M, Holt A, Hubscher S, Hutchinson J, et al. Adult liver transplantation: UK clinical guideline – part 2: surgery and post-operation. Frontline Gastroenterol. 2020;11(5):1–12. PMID: 32879722 https://doi.org/10.1136/flgastro-2019-101216Choudhary N, Saigal S, Bansal R, Saraf N, Gautam D, Soin A. Acute and chronic rejection after liver transplantation: what a clinician needs to know. J Clin Exp Hepatol. 2017;7(4):358– 366. PMID: 29234201 https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.10.003Choudhary N, Saigal S, Bansal R, Saraf N, Gautam D, Soin A. Acute and chronic rejection after liver transplantation: what a clinician needs to know. J Clin Exp Hepatol. 2017;7(4):358– 366. PMID: 29234201 https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.10.003Tovikkai C, Sawetwanichakul J, Kositamongkol P, Mahawithitwong P, Dumronggittigule W, Sangserestid P, et al. Incidence and risk factors associated with chronic kidney disease after liver transplantation: a review of a 20-year experience at a single center. Transplantation Proceedings. 2024;56(3):613–619. PMID: 38388291 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2023.11.036Tovikkai C, Sawetwanichakul J, Kositamongkol P, Mahawithitwong P, Dumronggittigule W, Sangserestid P, et al. Incidence and risk factors associated with chronic kidney disease after liver transplantation: a review of a 20-year experience at a single center. Transplantation Proceedings. 2024;56(3):613–619. PMID: 38388291 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2023.11.036López Panqueva R. Most relevant pathology issues in the late post liver transplant period. Rev Col Gastroenterol. 2016;31(3):292–304. https://doi.org/10.22516/25007440.104López Panqueva R. Most relevant pathology issues in the late post liver transplant period. Rev Col Gastroenterol. 2016;31(3):292–304. https://doi.org/10.22516/25007440.104Vandermeulen M, Grégoire C, Briquet A, Lechanteur C, Beguin Y, Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2014;20(44):16418-16432. PMID: 25469010 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418Vandermeulen M, Grégoire C, Briquet A, Lechanteur C, Beguin Y, Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2014;20(44):16418-16432. PMID: 25469010 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418Akabane M, Imaoka Y, Kawashima J, Endo Y, Schenk A, Sasaki K, et al. Innovative strategies for liver transplantation: the role of mesenchymal stem cells and their cell-free derivatives. Cells. 2024;13(19):1–13. PMID: 39404368 https://doi.org/10.3390/cells13191604Akabane M, Imaoka Y, Kawashima J, Endo Y, Schenk A, Sasaki K, et al. Innovative strategies for liver transplantation: the role of mesenchymal stem cells and their cell-free derivatives. Cells. 2024;13(19):1–13. PMID: 39404368 https://doi.org/10.3390/cells13191604Wen F, Yang G, Yu S, Liu H, Liao N, Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy. 2024;15(320):1–12. PMID: 39334441 https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6Wen F, Yang G, Yu S, Liu H, Liao N, Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy. 2024;15(320):1–12. PMID: 39334441 https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6Хубутия М.Ш., Гуляев В.А., Хватов В.Б., Леменёв В.Л., Кабанова С.А., Новрузбеков М.С. и др. Иммунологическая толерантность при трансплантации органов. Трансплантология. 2017;9(3):211–225. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2017-9-3-211-225Khubutiya MSh, Gulyaev VA, Khvatov VB, Lemenev VL, Kabanova SA, Novruzbekov MS, et al. Immunological tolerance in organ transplantation. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2017;9(3):211–225. (In Russ). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2017-9-3-211-225Басок Ю.Б., Пономарева А.С., Грудинин Н.В., Круглов Д.Н., Богданов В.К., Белова А.Д. и др. Применение мезенхимальных стромальных клеток при трансплантации солидных органов: вызовы и перспективы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025;27(1):114–134. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-1-114-134Basok YuB, Ponomareva AS, Grudinin NV, Kruglov DN, Bogdanov VK, Belova AD, et al. Use of mesenchymal stem cells in solid organ transplantation: challenges and prospects. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2025;27(1):114–134. (In Russ). https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-1-114-134Detry O, Vandermeulen M, Delbouille M, Somja J, Bletard N, Briquet A, et al. Infusion of mesenchymal stromal cells after deceased liver transplantation: a phase I–II, open-label, clinical study. Journal of Hepatology. 2017;67(1):47–55. PMID: 28284916 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.001Detry O, Vandermeulen M, Delbouille M, Somja J, Bletard N, Briquet A, et al. Infusion of mesenchymal stromal cells after deceased liver transplantation: a phase I–II, open-label, clinical study. Journal of Hepatology. 2017;67(1):47–55. PMID: 28284916 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.001Трансплантация печени (взрослое и детское население): Клинический протокол (утвержден МЗ РБ 13.02.2023 № 31). URL: http://minzdrav.gov. by [Дата обращения 26 июня 2025 г.]. Available at: http://minzdrav.gov.byTransplantatsiya pecheni (vzrosloe i detskoe naselenie): Klinicheskiy protocol. (utverzhdyon MZ RB 13.02.2023 № 31). Available at: http://minzdrav.gov.by [Accessed June 26, 2025]. (In Russ).Dominici M, Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, et al. Minimal criteria for defin ing multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315– 317. PMID: 16923606 https://doi.org/10.1080/14653240600855905Dominici M, Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315– 317. PMID: 16923606 https://doi.org/10.1080/14653240600855905Demetris A, Bellamy C, Hübscher S, O'Leary J, Randhawa P, Feng S, et al. 2016 Comprehensive update of the banff working group on liver allograft pathology: introduction of antibodymediated rejection. Am J Transplant. 2016;16(10):2816–2835. PMID: 27273869 https://doi.org/10.1111/ajt.13909Demetris A, Bellamy C, Hübscher S, O'Leary J, Randhawa P, Feng S, et al. 2016 Comprehensive update of the banff working group on liver allograft pathology: introduction of antibodymediated rejection. Am J Transplant. 2016;16(10):2816–2835. PMID: 27273869 https://doi.org/10.1111/ajt.13909Борбат А.М., Дубова Е.А., Гайнуллина Е.Р., Лищук С.В. Протокол гистологического исследования дисфункции трансплантата печени. Архив патологии. 2019;81(6):71–73. https://doi.org/10.17116/patol20198106171Borbat AM, Dubova EA, Gainullina ER, Lishchuk SV. Protocol for histological examination of liver transplant dysfunction. Arkhiv patologii. 2019;81(6):71–73. (In Russ). https://doi.org/10.17116/patol20198106171Шкалова Л.В., Можейко Н.П., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г., Цирульникова О.М., Готье С.В. Диагностика острого отторжения по пункционным биоптатам аллотрансплантированной печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2011;13(3):15–19. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2011-3-15-19Shkalova LV, Mozheyko NP, Ilyinskiy IM, Moisyuk YaG, Tsirulnikova OM, Gautier SV. The diagnosis of liver allograft acute rejection in liver biopsies. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2011;13(3):15–19. (In Russ). https://doi.org/10.15825/1995-1191-2011-3-15-19Носик А.В., Коротков С.В., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Ефимов Д.Ю., Дмитриева М.В. и др. Эффекторные CD4+ Т-лимфоциты и дендритные клетки – неинвазивные биомаркеры позднего клеточного отторжения при трансплантации почки. Трансплантология. 2018;10(3):207–216. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2018-10-3-207-216Nosik AV, Korotkov SV, Smolnikova VV, Grinevich VYu, Efimov DYu, Dmitrieva MV, et al. Effector memory CD4+ T cells and dendritic cells are noninvasive biomarkers of late cellular rejection after kidney transplantation. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2018;10(3):207–216. (In Russ). https://doi.org/10.23873/2074-0506-2018-10-3-207-216Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R, et al. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl Int. 2013;26(9):867–878. PMID: 23738760 https://doi.org/10.1111/tri.12132Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R, et al. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl Int. 2013;26(9):867–878. PMID: 23738760 https://doi.org/10.1111/tri.12132Peng Y, Ke M, Xu L, Liu L, Chen X, Xia W, et al. Donor-derived mesenchy mal stem cells combined with low-dose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study. Transplantation. 2013;95(1):161– 168. PMID: 23263506 https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53Peng Y, Ke M, Xu L, Liu L, Chen X, Xia W, et al. Donor-derived mesenchy mal stem cells combined with low-dose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study. Transplantation. 2013;95(1):161– 168. PMID: 23263506 https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53Pan G, Chen Z, Xu L, Zhu J, Xiang P, Ma J, et al. Low-dose tacrolimus com bined with donor-derived mesenchymal stem cells after renal transplantation: a prospective, non-randomized study. Oncotarget. 2016;7(11):12089– 12101. PMID: 26933811 https://doi.org/10.18632/oncotarget.7725Pan G, Chen Z, Xu L, Zhu J, Xiang P, Ma J, et al. Low-dose tacrolimus com bined with donor-derived mesenchymal stem cells after renal transplantation: a prospective, non-randomized study. Oncotarget. 2016;7(11):12089– 12101. PMID: 26933811 https://doi.org/10.18632/oncotarget.7725

The authors declare that there are no conflicts of interest present.