transplantologiyaТрансплантологияTransplantologiya. The Russian Journal of Transplantation2074-05062542-0909IPO Association of Transplantologists10.23873/2074-0506-2023-15-1-23-33transplantologiya-742Research ArticleПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫPROBLEMATIC ASPECTSВероятность развития несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от генотипа киллерного иммуноглобулиноподобного рецептора реципиентаProbability of allogeneic hematopoietic stem cell transplant failure depending on the recipient's killer immunoglobulin-like receptor genotypehttps://orcid.org/0000-0002-3009-4744МасликоваУ. В.MaslikovaU. V.

Ульяна Владиславовна Масликова, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и  трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток 

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

Ulyana V. Maslikova Hematologist, Department of Chemotherapy for Hemoblastoses and Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

maslikova.ulyana@outlook.comhttps://orcid.org/0000-0002-0110-3314ХамагановаЕ. Г.KhamaganovaE. G.

Екатерина Георгиевна Хамаганова - д-р биол. наук, заведующая лабораторией тканевого типирования  

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

 

Ekaterina G. Khamaganova - Dr. Sci. (Biol.), Head of the Tissue Typing Laboratory

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

ДроковМ. Ю.DrokovM. Yu.

Михаил Юрьевич Дроков - канд. мед. наук, руководитель сектора научных исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации  костного мозга 

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

Mikhail Yu. Drokov - Cand. Sci. (Med.), Head of the Sector for Scientific Research in Chemoblastosis Chemotherapy

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

УрыбинИ. Ю.UrybinI. Yu.

Игорь Юрьевич Урыбин - биолог отделения тканевого типирования 

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

 Igor Yu. Urybin - Biologist, of the Tissue Typing Department

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

https://orcid.org/0000-0002-9372-5400МихальцоваЕ. Д.MikhaltsovaE. D.

Екатерина Дмитриевна Михальцова - канд. мед. наук, научный сотрудник сектора научных  исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации  костного мозга  

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

Ekaterina D. Mikhaltsova - Cand. Sci. (Med.), Researcher, Sector for Scientific Research of Chemotherapy for Hemoblastosis, Hematopoietic Depression and Bone Marrow Transplantation

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

https://orcid.org/0000-0001-6201-6276КузьминаЛ. А.KuzminaL. A.

Лариса Анатольевна Кузьмина - канд. мед. наук, заведующая отделением химиотерапии  гемобластозов и трансплантации костного мозга и  гемопоэтических стволовых клеток 

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

Larisa A. Kuzmina - Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Hemoblastosis Chemotherapy and Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Transplantation

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

https://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаЕ. Н.ParovichnikovaE. N.

Елена Николаевна Паровичникова - д-р мед. наук, генеральный директор 

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4 

Elena N. Parovichnikova - Dr. Sci. (Med.), Director general 

 4 Noviy Zykovskiy Dr., Moscow 125167 Russia 

ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian Federation2023170320231512333Copyright © Масликова У.В., Хамаганова Е.Г., Дроков М.Ю., Урыбин И.Ю., Михальцова Е.Д., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., 20232023Масликова У.В., Хамаганова Е.Г., Дроков М.Ю., Урыбин И.Ю., Михальцова Е.Д., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н.Maslikova U.V., Khamaganova E.G., Drokov M.Y., Urybin I.Y., Mikhaltsova E.D., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jtransplantologiya.ru/jour/article/view/742

Введение. Натуральные киллеры – «первая линия» противоопухолевой и противовирусной защиты в ранние сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Количественные характеристики достигают нормальных значений уже в первый месяц после введения реципиенту стволовых клеток крови. Самотолерантность натуральных киллеров достигается за счет множества рецепторов на их поверхности, но ключевую роль играют киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы. Их роль заключается в распознавании «своих» клеток и блокировке сигналов, направленных на уничтожение собственных клеток. Знание функциональной активности натуральных киллеров привело к изучению влияния несовпадений гена ингибирующего рецептора и лиганда на развитие несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.Цель. Изучить вероятность развития несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от генотипа киллерного иммуноглобулиноподобного рецептора реципиента.Материал и методы. В исследовании было выполнено генотипирование киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов 66 реципиентам стволовых клеток крови методом полимеразной цепной реакции. В зависимости от генотипа с помощью онлайн-калькулятора рецепторы классифицировали как «наилучший», «лучший» и «нейтральный». Конечной точкой оценки было развитие несостоятельности трансплантата при наличии различных генотипов иммуноглобулиноподобных рецепторов у реципиента. Результаты. По полученным данным, наличие у реципиента «лучшего» и «наилучшего» генотипа киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов статистически значимо повышало риски развития различных форм несостоятельности трансплантата.Заключение. Присутствие генотипа КИР2DL3 у реципиента гемопоэтических стволовых клеток значительно (в 3 раза) уменьшает вероятность развития первичной несостоятельности трансплантата. Указанный результат имеет важное значение в прогностическом плане, хотя в настоящее время путей влияния на него не разработано. Наличие «наилучшего» генотипа киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов у реципиента увеличивает вероятность развития несостоятельности трансплантата более чем в 3 раза по сравнению с лучшим и нейтральным генотипом (44,4% vs 13,4%).

Introduction. Natural killers are the "first line" of antitumor and antiviral protection in the early stages after аllogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Quantitative characteristics reach normal values already in the first month after the infusion of blood stem cells to the recipient. Self-tolerance of natural killers is achieved due to many receptors on their surface, but killer immunoglobulin-like receptors play a key role. Their role is to recognize "self" cells and block signals aimed at destroying their own cells. Knowledge of the functional activity of natural killers urged to studying the impact of mismatches between the inhibitory receptor gene and the ligand on the development of allogeneic hematopoietic stem cell transplant failure.The aim of research was to study the probability of the graft failure development in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depending on the recipient's killer immunoglobulin-like receptor genotype.Material and methods. Genotyping of killer-cell immunoglobulin-like receptors in 66 recipients of blood stem cells by the polymerase chain reaction method was performed in the study. Using an online calculator, receptors were classified as "best", "better" and "neutral" depending on the genotype. The end point of the assessment was the development of graft failure in the presence of different genotypes of immunoglobulin-like receptors in the recipient.Results. According to the data obtained, the presence of the “best” and "better" killer-cell immunoglobulin-like receptor genotype in the recipient significantly increased the risks of developing various forms of graft failure.Conclusion. The presence of the KIR2DL3 genotype in a recipient of hematopoietic stem cells significantly (by 3 times) reduces the likelihood of primary graft failure. This result is of great prognostic significance, although at present no ways of influencing it have been developed. The presence of the “best” killer immunoglobulin-like receptors genotype in the recipient increases the likelihood of developing graft failure by more than 3 times compared to the best and neutral genotype (44.4% vs. 13.4%).

киллерный иммуноглобулиноподобный рецепторнатуральные киллерытрансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клетокнесостоятельность трансплантатаkiller-cell immunoglobulin-like receptorsnatural killerstem cell transplantationgraft failureReferencesBecker PS, Suck G, Nowakowska P, Ullrich E, Seifried E, Bader P, et al. Selection and expansion of natural killer cells for NK cell-based immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(4):477–484. PMID: 26810567 https://doi.org/10.1007/s00262-016-1792-yBecker PS, Suck G, Nowakowska P, Ullrich E, Seifried E, Bader P, et al. Selection and expansion of natural killer cells for NK cell-based immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(4):477–484. PMID: 26810567 https://doi.org/10.1007/s00262-016-1792-yRaulet DH, Vance RE. Self-tolerance of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2006;6(7):520–531. PMID: 16799471 https://doi.org/10.1038/nri1863Raulet DH, Vance RE. Self-tolerance of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2006;6(7):520–531. PMID: 16799471 https://doi.org/10.1038/nri1863Михальцова Е.Д., Попова Н.Н., Дроков М.Ю., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Васильева В.А. и др. Влияние режимов профилактики РТПХ на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Медицинская иммунология. 2021;23(5):1125–1136. https://doi.org/10.15789/1563-0625-IOG-2167Mikhaltsova ED, Popova NN, Drokov MYu, Kapranov NM, Davydova YuO, Vasilieva VA, et al. Impact of graft-versus-host disease prophylaxis on immune reconstitution in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medical Immunology (Russia). 2021;23(5):1125–1136. (In Russ.). https://doi.org/10.15789/1563-0625-IOG-2167Мелкова К.Н., Шароян Ж.В., Фролов Г.П. Естественные киллеры: лицензия на убийство. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):273–279. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2020-13-3-273-279Melkova KN, Sharoyan ZhV, Frolov GP. Natural killer cells: license to kill. Clinical oncohematology. 2020;13(3):273–9 (In Russ.). https://doi.org/10.21320/2500-2139-2020-13-3-273-279Ullah MA, Hill GR, Tey SK. Functional reconstitution of natural killer cells in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2016;7:144. PMID: 27148263 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00144 eCollection 2016.Ullah MA, Hill GR, Tey SK. Functional reconstitution of natural killer cells in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2016;7:144. PMID: 27148263 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00144 eCollection 2016.Mikhaltsova E, Drokov MY, Davydova JO, Kuzmina LA, Popova N, Dubnyak D, et al. Impact of post-transplant high-dose cyclophosphamide on reconstitution in bone marrow recipients. Blood. 2017;130(Suppl 1):5485. https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.5485.5485Mikhaltsova E, Drokov MY, Davydova JO, Kuzmina LA, Popova N, Dubnyak D, et al. Impact of post-transplant high-dose cyclophosphamide on reconstitution in bone marrow recipients. Blood. 2017;130(Suppl 1):5485. https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.5485.5485Bignon JD, Gagne K. KIR matching in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Immunol. 2005;17(5):553–559. PMID: 16085405 https://doi.org/10.1016/j.coi.2005.07.014Bignon JD, Gagne K. KIR matching in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Immunol. 2005;17(5):553–559. PMID: 16085405 https://doi.org/10.1016/j.coi.2005.07.014Zhao XY, Yu XX, Xu ZL, Cao XH, Huo MR, Zhao XS, et al. Donor and host coexpressing KIR ligands promote NK education after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Adv. 2019;3(24):4312–4325. PMID: 31869417 https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000242Zhao XY, Yu XX, Xu ZL, Cao XH, Huo MR, Zhao XS, et al. Donor and host coexpressing KIR ligands promote NK education after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Adv. 2019;3(24):4312–4325. PMID: 31869417 https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000242Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature. 1986;319(6055):675–678. PMID: 3951539 https://doi.org/10.1038/319675a0Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature. 1986;319(6055):675–678. PMID: 3951539 https://doi.org/10.1038/319675a0Cooper MA, Fehniger TA, Turner SC, Chen KS, Ghaheri BA, Ghayur T, et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset. Blood. 2001;97(10):3146–3151. PMID: 11342442 https://doi.org/10.1182/blood.v97.10.3146Cooper MA, Fehniger TA, Turner SC, Chen KS, Ghaheri BA, Ghayur T, et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset. Blood. 2001;97(10):3146–3151. PMID: 11342442 https://doi.org/10.1182/blood.v97.10.3146Montaldo E, Del Zotto G, Della Chiesa M, Mingari MC, Moretta A, De Maria A, et al. Human NK cell receptors/markers: a tool to analyze NK cell development, subsets and function. Cytometry A. 2013;83(8):702–713. PMID: 23650273 https://doi.org/10.1002/cyto.a.22302Montaldo E, Del Zotto G, Della Chiesa M, Mingari MC, Moretta A, De Maria A, et al. Human NK cell receptors/markers: a tool to analyze NK cell development, subsets and function. Cytometry A. 2013;83(8):702–713. PMID: 23650273 https://doi.org/10.1002/cyto.a.22302Mancusi A, Ruggeri L, Urbani E, Pierini A, Massei MS, Carotti A, et al. Haploidentical hematopoietic transplantation from KIR ligand-mismatched donors with activating KIRs reduces nonrelapse mortality. Blood. 2015;125(20):3173–3182. PMID: 25769621 https://doi.org/10.1182/blood-2014-09-599993Mancusi A, Ruggeri L, Urbani E, Pierini A, Massei MS, Carotti A, et al. Haploidentical hematopoietic transplantation from KIR ligand-mismatched donors with activating KIRs reduces nonrelapse mortality. Blood. 2015;125(20):3173–3182. PMID: 25769621 https://doi.org/10.1182/blood-2014-09-599993Moesta AK, Parham P. Diverse functionality among human NK cell receptors for the C1 epitope of HLA-C: KIR2DS2, KIR2DL2, and KIR2DL3. Front Immunol. 2012;3:336. PMID: 23189078 https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00336 eCollection 2012Moesta AK, Parham P. Diverse functionality among human NK cell receptors for the C1 epitope of HLA-C: KIR2DS2, KIR2DL2, and KIR2DL3. Front Immunol. 2012;3:336. PMID: 23189078 https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00336 eCollection 2012Хамаганова Е.Г., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А., Куликов С.М., Кузьминова Е.П., Юшкова А.А. и др. Влияние генов киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их HLAлигандов на выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2015;60(3):16–21.Khamaganova EG, Parovichnikova EN, Kuzmina LA, Kulikov SM, Kuzminova EP, Yushkova AA, et al. Effects of killer immunoglobulin-like receptor genes and their HLA ligands on survival of patients with acute myeloid leukemias after allogenic hemopoietic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2015;60(3):16–21. (In Russ.).Cooley S, Weisdorf DJ, Guethlein LA, Klein JP, Wang T, Le CT, et al. Donor selection for natural killer cell receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2010;116(14):2411-2419. PMID: 20581313 https://doi.org/10.1182/blood-2010-05-283051Cooley S, Weisdorf DJ, Guethlein LA, Klein JP, Wang T, Le CT, et al. Donor selection for natural killer cell receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2010;116(14):2411-2419. PMID: 20581313 https://doi.org/10.1182/blood-2010-05-283051Barao I, Murphy WJ. The immunobiology of natural killer cells and bone marrow allograft rejection. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(12):727–741. PMID: 14677112 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2003.09.002Barao I, Murphy WJ. The immunobiology of natural killer cells and bone marrow allograft rejection. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(12):727–741. PMID: 14677112 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2003.09.002Murphy WJ, Reynolds CW, Tiberghien P, Longo DL. Natural killer cells and bone marrow transplantation. J Natl Cancer Inst. 1993;85(18):1475–1482. PMID: 8360930 https://doi.org/10.1093/jnci/85.18.1475Murphy WJ, Reynolds CW, Tiberghien P, Longo DL. Natural killer cells and bone marrow transplantation. J Natl Cancer Inst. 1993;85(18):1475–1482. PMID: 8360930 https://doi.org/10.1093/jnci/85.18.1475Li L, Kolk M, Fernandez-Vina M, de Lima M, Otegbeye F. Interrogating the impact of KIR ligand mismatch in engraftment following HLA-disparate stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020;55(12):2294–2297. PMID: 32461586 https://doi.org/10.1038/s41409-020-0957-7Li L, Kolk M, Fernandez-Vina M, de Lima M, Otegbeye F. Interrogating the impact of KIR ligand mismatch in engraftment following HLA-disparate stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020;55(12):2294–2297. PMID: 32461586 https://doi.org/10.1038/s41409-020-0957-7Maruyama K, Aotsuka N, Kumano Y, Sato N, Kawashima N, Onda Y, et al. Immune-mediated hematopoietic failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a common cause of late graft failure in patients with complete donor chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):43–49. PMID: 28860001 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2017.08.018Maruyama K, Aotsuka N, Kumano Y, Sato N, Kawashima N, Onda Y, et al. Immune-mediated hematopoietic failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a common cause of late graft failure in patients with complete donor chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):43–49. PMID: 28860001 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2017.08.018

The authors declare that there are no conflicts of interest present.