transplantologiyaТрансплантологияTransplantologiya. The Russian Journal of Transplantation2074-05062542-0909IPO Association of Transplantologiststransplantologiya-82Research ArticleПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫPROBLEMATIC ASPECTSЭкспериментальное исследование безопасности интраокулярного введения нового биорезорбируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глазаExperimental study to investigate the safety of new intraocular bio-degradable implant for drug delivery to the posterior segment of an eyeТемновА. А.TemnovA. A.aa-temnov@yandex.ruБелыйЮ. А.BelyyYu. A.НовиковС. В.NovikovS. V.ШацкихА. В.ShatskikhA. V.КолесникС. В.KolesnikS. V.КолесникА. И.KolesnikA. I.ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», МоскваРоссияN.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department, MoscowRussian FederationКалужский филиал ФГБУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, КалугаРоссия«The Interbranch Scientific-Technical Complex «Eye microsurgery» named after acad. S.N. Fedorov» of the Ministry of Health of Russia, KalugaRussian FederationООО «Научно-экспериментальное производство “Микрохирургия глаза”», МоскваРоссияLLC «Research and experimental production «Eye microsurgery»», MoscowRussian FederationЛаборатория патологической анатомии и гистологии глаза ФГБУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, МоскваРоссияLaboratory of pathological anatomy and histology of the eye «The Interbranch Scientific-Technical Complex «Eye microsurgery» named after acad. S.N. Fedorov» of the Ministry of Health of Russia, MoscowRussian FederationФГБУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, МоскваРоссия«The Interbranch Scientific-Technical Complex «Eye microsurgery» named after acad. S.N. Fedorov» of the Ministry of Health of Russia, MoscowRussian Federation201504022016041322Copyright © Темнов А.А., Белый Ю.А., Новиков С.В., Шацких А.В., Колесник С.В., Колесник А.И., 20162016Темнов А.А., Белый Ю.А., Новиков С.В., Шацких А.В., Колесник С.В., Колесник А.И.Temnov A.A., Belyy Y.A., Novikov S.V., Shatskikh A.V., Kolesnik S.V., Kolesnik A.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jtransplantologiya.ru/jour/article/view/82Цель

Цель: обосновать безопасность интраокулярного введения ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов в эксперименте in vivo.

Материал и методы

Материал и методы. Выполнено исследование на 60 кроликах (120 глаз) породы шиншилла. В первой серии кроликам 1-й группы вводили ненасыщенный имплантат в переднюю камеру глаза, кроликам 2-й группы – в витреальную полость. Во второй серии кроликам 3-й группы вводили насыщенный дексаметазоном имплантат в переднюю камеру, кроликам 4-й группы – в витреальную полость. Для оценки состояния внутриглазных структур перед имплантацией и в динамике проводили офтальмологическое обследование: биомикроскопию, фоторегистрацию изображений глазного дна, электроретинографию (ЭРГ). В те же сроки животных выводили из эксперимента, глаза энуклеировали и выполняли морфологические исследования.

Результаты

Результаты. После введения имплантатов в переднюю камеру глаза кроликам 1-й и 3-й группы они оседали на поверхности радужной оболочки, занимая положение в нижней части передней камеры. Резорбция имплантатов происходила в течение 31–33 суток. При биомикроскопии глаз кроликов 1-й и 3-й опытной групп в течение всего периода наблюдения патологических изменений со стороны внутриглазных структур не отмечено.Морфологические исследования глаз также не выявили изменений структуры роговицы, радужки и цилиарного тела. При исследовании влияния ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов на структуры заднего сегмента глаз кроликов во 2-й и 4-й группах сразу после интравитреального введения имплантаты определялись в передней трети стекловидного тела (СТ) глаза кролика. На протяжении всего периода наблюдения происходила их постепенная резорбция. На 35-е сутки имплантатов в СТ не выявлено. В течение периода наблюдения видимых изменений структур переднего отрезка глаза, СТ и сетчатки не отмечено. Гистологическое исследование не выявило структурных изменений сетчатки и других внутриглазных структур.

Выводы

Выводы: в эксперименте in vivo доказано, что разработанный имплантат является инертной, биосовместимой интраокулярной системой доставки лекарственных веществ и не оказывает токсического влияния на структуры глазного яблока кролика.

Purpose

Purpose: to prove the safety of dexamethasone-free and dexamethasone-loaded intraocular implants in the experiment in vivo. 

Materials and methods

Materials and methods. The study included 60 Chinchilla rabbits (120 eyes). In the first series of animals,dexamethasone-free implants were inserted into the anterior chamber of the eye in the rabbits of the 1st group, and into the vitreous cavity in the rabbits of the 2nd group. In the second series, dexamethasone-containing implants were inserted into the anterior chamber of the eye in the rabbits of the 3rd group, and into the vitreous cavity in the rabbits of the 4th group. The intraocular structures were evaluated by ophthalmologic examinations: slit lamp biomicroscopy, fundus photographic images, electroretinography (ERG) performed before the implantation and in dynamics. In the same time period, the animals were withdrawn from the experiment, the eyes enucleated, and morphological studies performed. 

Results

Results. Being inserted into the anterior chamber of the eyes in the rabbits of the 1st and 3rd group, the implants settled on a surface of an iris, occupied the position in the anterior chamber bottom. The implants were resorbed within 31–33 days. Throughout the whole study period, no intraocular structure abnormalities were identified by the slit lamp biomicroscopy in the rabbits of the 1st and 3rd groups. Morphological studies of the eyes demonstrated no structural abnormalities in the cornea, iris, or the ciliary body, either. While studying the effects of dexamethasone-free and dexamethasone-containing implants on the posterior structural segments of the eyes in the rabbits of the 2nd and 4th groups immediately after intravitreous implantation, the implants were identified positioned in the anterior third of the vitreous of a rabbit eye. Their gradual resorption took the whole study period. Implants were not identifiable any more in the vitreous body at day 35. No evident abnormalities were seen in the structures of the eye anterior segments, vitreous body, or retina throughout the study period. Histological examination showed no abnormalities of the retinal or other intraocular structures. 

Conclusions

Conclusions: in the experimental study in vivo, the developed implant has proved to be an inert, biocompatible intraocular system for drug delivery and posing no toxic effects on eyeball structures of a rabbit.

имплантатлекарственное веществобиодеградируемый полимердексаметазонimplantdrugbiodegradable polymerdexametasoneReferencesНестеров, А.П. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства / А.П. Нестеров, С.Н. Басинский // Вестник офтальмологии. – 1991. – № 5. – С. 49–51. Nesterov A.P., Basinskiy S.N. NovyyНестеров, А.П. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства / А.П. Нестеров, С.Н. Басинский // Вестник офтальмологии. – 1991. – № 5. – С. 49–51. Nesterov A.P., Basinskiy S.N. Novyymetod vvedeniya lekarstvennykh preparatov v zadniy otdel tenonova prostranstva [A new method for introducing drugs in the posterior section of Tenon's space]. Vestnik oftal'mologii. 1991; 5: 49–51. (In Russian).metod vvedeniya lekarstvennykh preparatov v zadniy otdel tenonova prostranstva [A new method for introducing drugs in the posterior section of Tenon's space]. Vestnik oftal'mologii. 1991; 5: 49–51. (In Russian).Recent perspectives in ocular drug delivery / R. Gaudana, J. Jwala, S.H. Boddu, A.K. Mitra // Pharm. Res. – 2009. – Vol. 26, N. 5. – P. 1197–1216.Recent perspectives in ocular drug delivery / R. Gaudana, J. Jwala, S.H. Boddu, A.K. Mitra // Pharm. Res. – 2009. – Vol. 26, N. 5. – P. 1197–1216.Jaff, G.J. Intraocular drug delivery / G.J. Jaffe, P. Ashton, P.A. Pearson. – New York: Taylor & Francis Group, 2006. – P. 1–8.Jaff, G.J. Intraocular drug delivery / G.J. Jaffe, P. Ashton, P.A. Pearson. – New York: Taylor & Francis Group, 2006. – P. 1–8.Edelhauser, H.F. Drug delivery to posterior intraocular tissues: third annual ARVO [Pfizer ophthalmics research institute conference] / H.F. Edelhauser, J.H. Boatright, J.M. Nickerson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2008. – Vol. 49, N. 11. – P. 4712–4720.Edelhauser, H.F. Drug delivery to posterior intraocular tissues: third annual ARVO [Pfizer ophthalmics research institute conference] / H.F. Edelhauser, J.H. Boatright, J.M. Nickerson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2008. – Vol. 49, N. 11. – P. 4712–4720.Ghate, D. Ocular drug delivery / D. Ghate, H.F. Edelahauser // Expert Opin. Drug. Deliv. – 2006. – Vol. 3. – P. 275–287.Ghate, D. Ocular drug delivery / D. Ghate, H.F. Edelahauser // Expert Opin. Drug. Deliv. – 2006. – Vol. 3. – P. 275–287.Drug delivery to the posterior segment of the eye / N. Fischer, R. Narayanan, A. Loewenstein, B.D. Kuppermann // Eur. J. Ophthalmol. – 2010. – Vol. 21. – Suppl. 6. – P. 20–26.Drug delivery to the posterior segment of the eye / N. Fischer, R. Narayanan, A. Loewenstein, B.D. Kuppermann // Eur. J. Ophthalmol. – 2010. – Vol. 21. – Suppl. 6. – P. 20–26.Frederici, T.J. Intravitreal injections: AAO’s Focal Points / T.J. Frederici // Clinical Modules for Ophthalmologists. – 2009. – Vol. 27, N. 8, module 2. – P. 1–12.Frederici, T.J. Intravitreal injections: AAO’s Focal Points / T.J. Frederici // Clinical Modules for Ophthalmologists. – 2009. – Vol. 27, N. 8, module 2. – P. 1–12.Urtti, A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery / A. Urtti // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2006. – Vol. 58, N. 11. – P. 1131–1135.Urtti, A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery / A. Urtti // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2006. – Vol. 58, N. 11. – P. 1131–1135.Хоружая, Т.Г. Транспортные терапевтические системы доставки лекарственных веществ / Т.Г. Хоружая. – Томск, 2000. – 48 с. Khoruzhaya T.G. Transportnye terapevticheskie sistemy dostavki lekarstvennykh veshchestv [Transportation therapeutic drug delivery systems]. Tomsk, 2000. 48 p. (In Russian).Хоружая, Т.Г. Транспортные терапевтические системы доставки лекарственных веществ / Т.Г. Хоружая. – Томск, 2000. – 48 с. Khoruzhaya T.G. Transportnye terapevticheskie sistemy dostavki lekarstvennykh veshchestv [Transportation therapeutic drug delivery systems]. Tomsk, 2000. 48 p. (In Russian).Хлусов, И.А. Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: Учеб. пособие / И.А. Хлусов, В.С. Чучалин, Т.Г. Хоружая. – Томск: Изд-во Томск. политех. ун-та, 2008. – 81с. Khlusov I.A., Chuchalin V.S., Khoruzhaya T.G. Printsipy sozdaniya i funktsionirovaniya sistem dostavki lekarstvennykh sredstv: ucheb. posobie [Principles for the establishment and operation of drug delivery systems: the manual]. Tomsk: Izd-vo Tomsk. politekh. un-ta, 2008. 81 p. (In Russian).Хлусов, И.А. Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: Учеб. пособие / И.А. Хлусов, В.С. Чучалин, Т.Г. Хоружая. – Томск: Изд-во Томск. политех. ун-та, 2008. – 81с. Khlusov I.A., Chuchalin V.S., Khoruzhaya T.G. Printsipy sozdaniya i funktsionirovaniya sistem dostavki lekarstvennykh sredstv: ucheb. posobie [Principles for the establishment and operation of drug delivery systems: the manual]. Tomsk: Izd-vo Tomsk. politekh. un-ta, 2008. 81 p. (In Russian).Del Amo, E.M. Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment / E.M. Del Amo, A. Urtti // Drug Discov. Today.- 2008. – Vol. 13, N. 3–4. – P. 135–143.Del Amo, E.M. Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment / E.M. Del Amo, A. Urtti // Drug Discov. Today.- 2008. – Vol. 13, N. 3–4. – P. 135–143.Fluocinolone acetonide sustained drug delivery devine to treat severe uveitis / G.J. Jaffe, J. Ben-Nun, H. Guo [et al.] // Ophthalmology. – 2000. – Vol. 107, N. 11. – P. 2024–2033.Fluocinolone acetonide sustained drug delivery devine to treat severe uveitis / G.J. Jaffe, J. Ben-Nun, H. Guo [et al.] // Ophthalmology. – 2000. – Vol. 107, N. 11. – P. 2024–2033.Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study / G.J Jaffe, D. Martin, D. Callanan [et al.] // Ophthalmology. – 2006. – Vol. 113, N. 6. – P. 1020–1027.Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study / G.J Jaffe, D. Martin, D. Callanan [et al.] // Ophthalmology. – 2006. – Vol. 113, N. 6. – P. 1020–1027.Complications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis / H.O. Guembel, S. Krieglsteiner, C. Rosenkranz [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 237, N. 10. – P. 824–829.Complications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis / H.O. Guembel, S. Krieglsteiner, C. Rosenkranz [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 237, N. 10. – P. 824–829.Ocular drug delivery systems: an overview / A. Patel, K. Cholkar, V. Agrahari, A.K. Mitra // World J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 2, N. 2. – P. 47–64.Ocular drug delivery systems: an overview / A. Patel, K. Cholkar, V. Agrahari, A.K. Mitra // World J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 2, N. 2. – P. 47–64.Desai, К.G. Effect of formulation parameters on 2-methoxyestradiol release from injectable cylindrical poly(lactide-coglycolide) implants / К.G. Desai, S.R. Mallery, S.P. Schwendeman // Eur. J. Pharm. Biopharm. – 2008. – Vol. 70, N. 1. – P. 187–198.Desai, К.G. Effect of formulation parameters on 2-methoxyestradiol release from injectable cylindrical poly(lactide-coglycolide) implants / К.G. Desai, S.R. Mallery, S.P. Schwendeman // Eur. J. Pharm. Biopharm. – 2008. – Vol. 70, N. 1. – P. 187–198.Ocular delivery of macromolecules / Y.C. Kim, B. Chiang, X. Wu, M.R. Prausnitz // J. Controlled. Release. – 2014. – Vol. 190. – Р. 172–181.Ocular delivery of macromolecules / Y.C. Kim, B. Chiang, X. Wu, M.R. Prausnitz // J. Controlled. Release. – 2014. – Vol. 190. – Р. 172–181.Biodegradable implants for sustained drug release in the eye / S.S. Lee, P. Hughes, A.D. Ross, M. R. Robinson // Pharm. Res. – 2010. – Vol. 27, N. 10. – P. 2043–2053.Biodegradable implants for sustained drug release in the eye / S.S. Lee, P. Hughes, A.D. Ross, M. R. Robinson // Pharm. Res. – 2010. – Vol. 27, N. 10. – P. 2043–2053.Luckachan, G.E. Biodegradable polymers-a review on recent trends and emerging perspectives / G.E. Luckachan,C.K.S. Pillai // J. Polym. Environment. – 2011. – Vol. 19, N. 3. – С. 637–676.Luckachan, G.E. Biodegradable polymers-a review on recent trends and emerging perspectives / G.E. Luckachan,C.K.S. Pillai // J. Polym. Environment. – 2011. – Vol. 19, N. 3. – С. 637–676.Shuwisitkul, D. Biodegradable implants with different drug release profiles [Электронный ресурс]. - Freie Universität Berlin, Germany, 2011.- Режим доступа: http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000009580/Duangrat_thesis_online.pdfShuwisitkul, D. Biodegradable implants with different drug release profiles [Электронный ресурс]. - Freie Universität Berlin, Germany, 2011.- Режим доступа: http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000009580/Duangrat_thesis_online.pdfComparison of intravitreal versus posterior sub-Tenon's capsule injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema / J.A. Cardillo, L.A. Melo, R.A. Costa [et al.] // Ophthalmology. – 2005. – Vol. 112, N. 9. – P. 1557–1563.Comparison of intravitreal versus posterior sub-Tenon's capsule injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema / J.A. Cardillo, L.A. Melo, R.A. Costa [et al.] // Ophthalmology. – 2005. – Vol. 112, N. 9. – P. 1557–1563.Potential applications of PLGA filmimplants in modulating in vitro drug release / M.J. Dorta, A. Santovena, M. Llabré, J.B. Farina // Int. J. Pharm.- 2002. – Vol. 248, N. 1–2. – P. 149–156.Potential applications of PLGA filmimplants in modulating in vitro drug release / M.J. Dorta, A. Santovena, M. Llabré, J.B. Farina // Int. J. Pharm.- 2002. – Vol. 248, N. 1–2. – P. 149–156.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.