Разработка клинического протокола персонализированной минимизации иммуносупрессии у реципиентов печени в отдаленные сроки после трансплантации

Актуальность. Длительная иммуносупрессия в стандартных режимах, предотвращая отторжение, увеличивает в то же время заболеваемость и смертность реципиентов после трансплантации печени. Минимизация или отмена иммуносупрессии может уменьшить это бремя. Допустимые границы, безопасность, переносимость, клинические исходы и отдаленные результаты этой стратегии не определены и требуют тщательного изучения и уточнения.

Цель. Разработать клинический протокол и изучить возможность и клиническую безопасность персонализированной минимизации иммуносупрессии в отдаленном периоде после трансплантации печени.

Материал и методы. Сорок стабильных реципиентов печени через 74±7,21 месяца (от 6 до 182 месяцев) после трансплантации включены в ретропроспективное одноцентровое исследование. Средний возраст на момент включения составил 56,3±1,4 года. Двадцать два (55%) пациента получали иммуносупрессивную монотерапию такролимусом, 18 (45%) – комбинацию такролимуса с эверолимусом. Дозу такролимуса снижали постепенно в течение 8 (4;11) месяцев.

Результаты. Развитие дисфункции трансплантата зарегистрировано в 32,5% случаев (n=13) при снижении дозы на 25–95%. Из них у 7 (17,5%) пациентов диагностировано отторжение легкой или умеренной степени. Все эпизоды дисфункции были полностью обратимыми и успешно купированы. Медиана длительности последующего безрецидивного в отношении дисфункции трансплантата периода у всех нетолерантных пациентов составила 28 (26;33) месяцев. Двадцать семь (67,5%) пациентов оказались толерантными к режиму минимизации. Среди них 15 (37,5%) полностью прекратили прием такролимуса, 12 (30%) достигли снижения дозы на 40–87,5%, в среднем на 62,7%. Медиана длительности наблюдения за толерантными пациентами после завершения минимизации составила 26 (20;30) месяцев. При контрольных биопсиях, проведенных через 1–33 месяца (медиана 15 месяцев) после завершения минимизации, ни у одного из 15 толерантных и 10 нетолерантных реципиентов не было выявлено отрицательной динамики. При сравнении группы, получавшей эверолимус, и группы монотерапии установлены значимые различия: доля толерантных пациентов 83% vs 55% (p=0,053); отмена такролимуса – 72,2% vs 9,1% (p<0,001); степень снижения дозы – 100 (90,3;100) % vs 56 (42,5;78,8) % (p<0,001). СКФ к концу периода наблюдения возросла по сравнению с исходом: 62 (50;70) мл/мин/1,73 м² vs 66,5 (54;80) мл/мин/1,73 м² (p=0,011).

Заключение. Контролируемая минимизация иммуносупрессии в поздние сроки после трансплантации оказывается успешной и безопасной у значительной части тщательно отобранных реципиентов при строгом соблюдении протокола. Максимальное снижение дозы такролимуса значительно чаще и с меньшим риском отторжения достигается у пациентов, получающих эверолимус. Установлено положительное влияние минимизации на функцию почек.

Актуальность. Длительная иммуносупрессия в стандартных режимах, предотвращая отторжение, увеличивает в то же время заболеваемость и смертность реципиентов после трансплантации печени. Минимизация или отмена иммуносупрессии может уменьшить это бремя. Допустимые границы, безопасность, переносимость, клинические исходы и отдаленные результаты этой стратегии не определены и требуют тщательного изучения и уточнения.

Цель. Разработать клинический протокол и изучить возможность и клиническую безопасность персонализированной минимизации иммуносупрессии в отдаленном периоде после трансплантации печени.

Материал и методы. Сорок стабильных реципиентов печени через 74±7,21 месяца (от 6 до 182 месяцев) после трансплантации включены в ретропроспективное одноцентровое исследование. Средний возраст на момент включения составил 56,3±1,4 года. Двадцать два (55%) пациента получали иммуносупрессивную монотерапию такролимусом, 18 (45%) – комбинацию такролимуса с эверолимусом. Дозу такролимуса снижали постепенно в течение 8 (4;11) месяцев.

Результаты. Развитие дисфункции трансплантата зарегистрировано в 32,5% случаев (n=13) при снижении дозы на 25–95%. Из них у 7 (17,5%) пациентов диагностировано отторжение легкой или умеренной степени. Все эпизоды дисфункции были полностью обратимыми и успешно купированы. Медиана длительности последующего безрецидивного в отношении дисфункции трансплантата периода у всех нетолерантных пациентов составила 28 (26;33) месяцев. Двадцать семь (67,5%) пациентов оказались толерантными к режиму минимизации. Среди них 15 (37,5%) полностью прекратили прием такролимуса, 12 (30%) достигли снижения дозы на 40–87,5%, в среднем на 62,7%. Медиана длительности наблюдения за толерантными пациентами после завершения минимизации составила 26 (20;30) месяцев. При контрольных биопсиях, проведенных через 1–33 месяца (медиана 15 месяцев) после завершения минимизации, ни у одного из 15 толерантных и 10 нетолерантных реципиентов не было выявлено отрицательной динамики. При сравнении группы, получавшей эверолимус, и группы монотерапии установлены значимые различия: доля толерантных пациентов 83% vs 55% (p=0,053); отмена такролимуса – 72,2% vs 9,1% (p<0,001); степень снижения дозы – 100 (90,3;100) % vs 56 (42,5;78,8) % (p<0,001). СКФ к концу периода наблюдения возросла по сравнению с исходом: 62 (50;70) мл/мин/1,73 м² vs 66,5 (54;80) мл/мин/1,73 м² (p=0,011).

Заключение. Контролируемая минимизация иммуносупрессии в поздние сроки после трансплантации оказывается успешной и безопасной у значительной части тщательно отобранных реципиентов при строгом соблюдении протокола. Максимальное снижение дозы такролимуса значительно чаще и с меньшим риском отторжения достигается у пациентов, получающих эверолимус. Установлено положительное влияние минимизации на функцию почек.

1. Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med. 2004;351(26):2715–2729. PMID: 15616206 https://doi.org/10.1056/NEJMra033540

2. Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med. 2003;348(17):1681–1691. PMID: 12711744 https://doi.org/10.1056/NEJMra022137

3. Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003;349(10):931–940. PMID: 12954741 https://doi.org/10.1056/NEJMoa021744

4. Johnston SD, Morris JK, Cramb R, Gunson BK, Neuberger J. Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation. Transplantation. 2002;73(6):901–906. PMID: 11923689 https://doi.org/10.1097/00007890–200203270–00012

5. Lechler RI, Sykes M, Thomson AW, Turka LA. Organ transplantation – how much of the promise has been realized? Nat Med. 2005;11(6):605–613. PMID: 15937473 https://doi.org/10.1038/nm1251

6. Watt KD, Pedersen RA, Kremers WK, Heimbach JK, Charlton MR. Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study. Am J Transplant. 2010;10(6):1420–1427. PMID: 20486907 https://doi.org/10.1111/j.1600–6143.2010.03126.x

7. Åberg F, Gissler M, Karlsen TH, Ericzon BG, Foss A, Rasmussen A, et al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population–based Nordic study. Hepatology. 2015;61(2):668–677. PMID: 25266201 https://doi.org/10.1002/hep.27538

8. Восканян С.Э., Сюткин В.Е., Сушков А.И., Восканян Ю.В., Веселкова А.Ю., Лукьянчикова А.С. и др. Внепеченочные причины заболеваемости и смертности реципиентов печени в отдалённом посттрансплантационном периоде. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2023;13(4):134–144.

9. Londoño MC, Rimola A, O'Grady J, Sanchez-Fueyo A. Immunosuppression minimization vs. complete drug withdrawal in liver transplantation. J Hepatol. 2013;59(4):872–879. PMID: 23578883 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.04.003

10. Rodríguez-Perálvarez M, Germani G, Darius T, Lerut J, Tsochatzis E, De la Mata M, et al. Tacrolimus exposure after liver transplantation in randomized controlled trials: too much for too long. Am J Transplant. 2013;13(5):1371–1372. PMID: 23621166 https://doi.org/10.1111/ajt.12216

11. Iesari S, Nava FL, Zais IE, Coubeau L, Ferraresso M, Favi E, et al. Advancing immunosuppression in liver transplantation: a narrative review. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2024;23(5):441–448. PMID: 38523030 https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2024.03.001

12. Neuberger JM, Bechstein WO, Kuypers DR, Burra P, Citterio F, De Geest S, et al. Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients: a guidance report and clinical checklist by the Consensus on managing modifiable risk in transplantation (COMMIT) group. Transplantation. 2017;101(4S Suppl 2):S1–S56. PMID: 28328734 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001651

13. Charlton M, Levitsky J, Aqel B, OʼGrady J, Hemibach J, Rinella M, et al. International Liver Transplantation Society Consensus statement on immunosuppression in liver transplant recipients. Transplantation. 2018;102(5):727–743. PMID:29485508 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002147

14. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040–1086. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032

15. Te HS, Agopian VG, Demetris AJ, Kwo PY, McGuire BM, Russo MW, et al. AASLD AST Practice guideline on adult liver transplantation: diagnosis and management of graft-related complications. Liver Transpl. 2026;32(3):444–490. PMID: 40844852 https://doi.org/10.1097/LVT.0000000000000715

16. Cillo U, De Carlis L, Del Gaudio M, De Simone P, Fagiuoli S, Lupo F, et al.Immunosuppressive regimens for adult liver transplant recipients in real-life practice: consensus recommendations from an Italian Working Group. Hepatol Int. 2020;14(6):930–943. PMID: 33099753 https://doi.org/10.1007/s12072-020- 10091-5

17. Lerut J, Sanchez–Fueyo A. An appraisal of tolerance in liver transplantation. Am J Transplant. 2006;6(8):1774–1780. PMID: 16889539 https://doi.org/10.1111/j.1600–6143.2006.01396.x

18. Starzl TE, Demetris AJ, Trucco M, Murase N, Ricordi C, Ildstad S, et al. Cell migration and chimerism after whole–organ transplantation: the basis of graft acceptance. Hepatology. 1993;17(6):1127–1152. PMID: 8514264

19. Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Portmann B, et al. Defining the outcome of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Hepatology. 1998;27(4):926-933. PMID: 9537430 https://doi.org/10.1002/hep.510270406

20. Pons JA, Yelamos J, Ramirez P, Oliver– Bonet M, Sanchez A, Rodriguez–Gago M, et al. Endothelial cell chimerism does not influence allograft tolerance in liver transplant patients after withdrawal of immunosuppression. Transplantation. 2003;75:1045–1047. PMID: 12698096 https://doi.org/10.1097/01.TP.0000058472.71775.7D

21. Mazariegos GV, Sindhi R, Thomson AW, Marcos A. Clinical tolerance following liver transplantation: long term results and future prospects. Transpl Immunol. 2007;17(2):114–119. PMID: 17306742 https://doi:10.1016/j.trim.2006.09.033

22. Tisone G, Orlando G, Cardillo A, Palmieri G, Manzia TM, Baiocchi L, et al. Complete weaning offimmunosuppression in HCV liver transplant recipients is feasible and favourably impacts on the progression of disease recurrence. J Hepatol. 2006;44(4):702–709. PMID: 16473433 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2005.11.047

23. Assy N, Adams PC, Myers P, Simon V, Minuk GY, Wall W, et al. Randomized controlled trial of total immunosuppression withdrawal in liver transplant recipients: role of ursodeoxycholic acid. Transplantation. 2007;83(12):1571–1576. PMID: 17589339 https://doi.org/10.1097/01.tp.0000266678.32250.76

24. Orlando G, Manzia T, Baiocchi L, Sanchez–Fueyo A, Angelico M, Tisone G. The Tor Vergata weaning off immunosuppression protocol in stable HCV liver transplant patients: the updated follow up at 78 months. Transpl Immunol. 2008;20(1–2):43–47. PMID: 18773958 https://doi.org/10.1016/j.trim.2008.08.007

25. Demetris AJ, Lunz JG 3rd, Randhawa P, Wu T, Nalesnik M, Thomson AW. Monitoring of human liver and kidney allograft tolerance: a tissue/ histopathology perspective. Transpl Int. 2009;22(1):120–141. PMID: 18980624 https://doi.org/10.1111/j.1432–2277.2008.00765.x

26. Tryphonopoulos P, Ruiz P, Weppler D, Nishida S, Levi DM, Moon J, et al. Long–term follow-up of 23 operational tolerant liver transplant recipients. Transplantation. 2010;90(12):1556- 1561. PMID: 21085060 https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182003db7

27. Benítez C, Londoño MC, Miquel R, Manzia TM, Abraldes JG, Lozano JJ, et al. Prospective multicenter clinical trial of immunosuppressive drug withdrawal in stable adult liver transplant recipients. Hepatology. 2013;58(5):1824–1835. PMID: 23532679 https://doi.org/10.1002/hep.26426

28. Feng S. Spontaneous and induced tolerance for liver transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant. 2016;21(1):53-58. PMID: 26709575 https://doi.org/10.1097/mot.0000000000000268

29. Manzia TM, Angelico R, Toti L, Angelico C, Quaranta C, Parente A, et al. Longterm survival and cost-effectiveness of immunosuppression withdrawal after liver transplantation. Liver Transpl. 2018;24(9):1199–1208. PMID: 30129171 https://doi.org/10.1002/lt.25293

30. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document. Hepatology. 1997;25(3):658–663. PMID: 9049215 https://doi.org/10.1002/hep.510250328

31. Rubín A, Sánchez-Montes C, Aguilera V, Juan FS, Ferrer I, Moya A, et al. Long-term outcome of 'long-term liver transplant survivors'. Transpl Int. 2013;26(7):740–750. PMID: 23714220 https://doi.org/10.1111/tri.12118

32. Loupy A, Sablik M, Khush K, Reese PP. Advancing patient monitoring, diagnostics, and treatment strategies for transplant precision medicine. Lancet. 2025;406(10501):389–402. PMID: 40614744 https://doi.org/10.1016/S0140–6736(25)00195–3

33. Neuberger J. Follow–up of liver transplant recipients. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020;46–47:101682. PMID: 33158465 https://doi.org/10.1016/j.bpg.2020.101682

34. Manzia TM, Angelico R, Gazia C, Lenci I, Milana M, Ademoyero OT, et al. De novo malignancies after liver transplantation: the effect of immunosuppression– personal data and review of literature. World J Gastroenterol. 2019;25(35):5356–5375. PMID: 31558879 https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i35.5356

35. De Luca L, Kalafateli M, Bianchi S, Alasaker N, Buzzetti E, Rodríguez-Perálvarez M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality is increased post–liver transplantation even in recipients with no pre–existing risk factors. Liver Int. 2019;39(8):1557–1565. PMID: 31233663 https://doi.org/10.1111/liv.14185

36. Jiménez-Romero C, Marcacuzco A, Caso O, Manrique A, García–Sesma A, Calvo J, et al. Long-term outcomes of liver transplant recipients. What do patients die from? World J Surg. 2025;49(6):1632–1642. PMID: 40344290 https://doi.org/10.1002/wjs.12614

37. Шевченко О.П., Курабекова Р.М., Цирульникова О.М. Биомаркеры иммунной толерантности при трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016;18(3):137–144.

38. Сюткин В.Е., Боровкова Н.В., Новрузбеков М.С. Биомаркеры толерантности и иммунологический мониторинг при трансплантации печени. Трансплантология. 2020;12(2):126–134.

39. Герасимова О.А., Боровик В.В., Марченко Н.В., Тилеубергенов И.И. Толерантность и минимизация иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2021;23(3):162–170.

40. Montano-Loza AJ, Rodríguez-Perálvarez ML, Pageaux GP, Sanchez-Fueyo A, Feng S. Liver transplantation immunology: Immunosuppression, rejection, and immunomodulation. J Hepatol. 2023;78(6):1199-1215. PMID: 37208106 https://doi:10.1016/j.jhep.2023.01.030

41. Demetris AJ, Bellamy C, Hübscher SG, O'Leary J, Randhawa PS, Feng S, et al. 2016 Comprehensive update of the Banff Working Group on liver allograft pathology: introduction of antibody– mediated rejection. Am J Transplant. 2016;16(10):2816–2835. PMID: 27273869 https://doi.org/10.1111/ajt.13909

42. Saunders EA, Engel B, Höfer A, Hartleben B, Vondran FWR, Richter N, et al. Outcome and safety of a surveillance biopsy guided personalized immunosuppression program after liver transplantation. Am J Transplant. 2022;22(2):519-531. PMID: 34455702 https://doi.org/10.1111/ajt.16817

43. Angelico R, Sensi B, Toti L, Campanella E, Lenci I, Baiocchi L, et al. The effects of sustained immunosuppression withdrawal after liver transplantation on metabolic syndrome. Transplantation. 2024;108(11):2247–2259. PMID: 38771123 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000005026

44. Bittermann T, Lewis JD, Goldberg DS. Recipient and center factors associated with immunosuppression practice beyond the first year after liver transplantation and impact on outcomes. Transplantation. 2022;106(11):2182– 2192. PMID: 35706103 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000004209

45. Aguiar D, Martínez-Urbistondo D, Baroja-Mazo A, de la Mata M, Rodríguez-Perálvarez M, Rubín A, et al. Realworld multicenter experience of immunosuppression minimization among 661 liver transplant recipients. Ann Transplant. 2017;22:265–275. PMID: 28461684 https://doi.org/10.12659/aot.902523

46. Carenco C, Assenat E, Faure S, Duny Y, Danan G, Bismuth M, et al. Tacrolimus and the risk of solid cancers after liver transplant: a dose effect relationship. Am J Transplant. 2015;15(3):678–686. PMID: 25648361 https://doi.org/10.1111/ajt.13018

47. Rodríguez-Perálvarez M, Tsochatzis E, Naveas MC, Pieri G, García-Caparrós C, O'Beirne J, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013;59(6):1193–1199. PMID: 23867318 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.07.012

48. Vivarelli M, Cucchetti A, Piscaglia F, La Barba G, Bolondi L, Cavallari A, et al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: key role of immunosuppression. Liver Transpl. 2005;11(5):497–503. PMID: 15838913 https://doi.org/10.1002/lt.20391

49. Rodríguez–Perálvarez M, Colmenero J, González A, Gastaca M, Curell A, Caballero-Marcos A, et al. Chronic immunosuppression, cancer Spanish consortium. Cumulative exposure to tacrolimus and incidence of cancer after liver transplantation. Am J Transplant. 2022;22(6):1671–1682. PMID: 35286761 https://doi.org/10.1111/ajt.17021

50. Lerut J, Mathys J, Verbaandert C, Talpe S, Ciccarelli O, Lemaire J, et al. Tacrolimus monotherapy in liver transplantation: one–year results of a prospective, randomized, double– blind, placebo–controlled study. Ann Surg. 2008;248(6):956–967. PMID: 19092340 https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31819009c9

51. Sánchez-Fueyo A. Hot-topic debate on tolerance: immunosuppression withdrawal. Liver Transpl. 2011;17Suppl 3:S69-S73. PMID: 21850680 https://doi.org/10.1002/lt.22421

52. Orlando G. Finding the right time for weaning off immunosuppression in solid organ transplant recipients. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6(6):879–892. PMID: 20979553 https://doi.org/10.1586/eci.10.71

53. Shaked A, DesMarais MR, Kopetskie H, Feng S, Punch JD, Levitsky J, et al. Outcomes of immunosuppression minimization and withdrawal early after liver transplantation. Am J Transplant. 2019;19(5):1397–1409. PMID: 30506630 https://doi.org/10.1111/ajt.15205

54. Восканян С.Э., Сюткин В.Е., Сушков А.И., Восканян Ю.В., Веселкова А.Ю. Патология трансплантата печени в отдаленном посттрансплантационном периоде. Трансплантология. 2023;15(3):359–375.

55. De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Saliba F, et al.; H2304 Study Group. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am J Transplant. 2012;12(11):3008-3020. PMID: 22882750 https://doi.org/10.1111/j.1600–6143.2012.04212.x

56. De Simone P, Beckebaum S, Koneru B, Fung J, Saliba F. Everolimus with reduced tacrolimus in liver transplantation. Am J Transplant. 2013;13(5):1373–1374. PMID: 23601137 https://doi.org/10.1111/ajt.12215

57. Levitsky J, Mathew JM, Abecassis M, Tambur A, Leventhal J, Chandrasekaran D, et al. Systemic immunoregulatory and proteogenomic effects of tacrolimus to sirolimus conversion in liver transplant recipients. Hepatology. 2013;57(1):239–248. PMID: 22234876 https://doi.org/10.1002/hep.25579

58. Levitsky J, Burrell BE, Kanaparthi S, Turka LA, Kurian S, Sanchez-Fueyo A, et al. Immunosuppression withdrawal in liver transplant recipients on sirolimus. Hepatology. 2020;72(2):569–583. PMID: 31721246 https://doi.org/10.1002/hep.31036

59. Bhat M, Pasini E, Patel P, Yu J, Baciu C, Kurian SM, et al. Achieving tolerance modifies cancer susceptibility profiles in liver transplant recipients. Cancer Med. 2023;12(4):5150–5157. PMID: 36205189 https://doi.org/10.1002/cam4.5271

60. Stark H, Ho QY, Cross A, Alessandrini A, Bertaina A, Brennan D, et al. Meeting report: the sixth international Sam Strober workshop on clinical immune tolerance. Transplantation. 2025;109(4):569–579. PMID: 39800883 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000005311