Особенности течения и исходы новой коронавирусной инфекции у реципиентов ренального трансплантата

Введение. Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, характеризуется значительной заболеваемостью и смертностью. Реципиенты трансплантата почки находятся в группе высокого риска более тяжелого течения коронавирусной инфекции ввиду постоянной иммуносупрессии, высокого индекса коморбидности, нередко пожилого возраста.

Цель исследования. Изучить особенности клинического течения, применяемой терапии и исходов новой коронавирусной инфекции у пациентов после трансплантации почки.

Материал и методы. В ретроспективное исследование включены 69 взрослых реципиентов трансплантата почки, постоянно наблюдавшихся в нашем центре и заболевших COVID-19 в период с апреля 2020 г. по февраль 2021 г. Проведен сравнительный анализ клинической картины, результатов лабораторных и инструментальных исследований, особенностей терапии, а также исходов заболевания новой коронавирусной инфекцией.

Результаты. Наиболее частыми клиническими симптомами были гипертермия (85,5%, n=59), общая слабость (65,2%, n=45) и кашель (52,2%, n=36), другие симптомы встречались существенно реже. В 89,5% случаев (n=60) методом полимеразной цепной реакции обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса, в 10,5% случаев (n=7) результаты полимеразной цепной реакции были отрицательными. По данным компьютерной томографии (КТ) при поступлении в стационар объем поражения легочной ткани, соответствующий КТ1, выявлен у 28 пациентов (46,7%), КТ2 – у 24 (40%), а в 8 случаях (13%) поражение соответствовало КТ3. В дальнейшем доля пациентов с поражением легочной ткани более 50% увеличилась до 26,7% (n=16), в 1 случае поражение легких соответствовало КТ4.

Характерными признаками для всех пациентов были наличие анемии и лимфопении различной степени тяжести; гипопротеинемия, повышение сывороточного креатинина, мочевины; C-реактивного белка, ферритина, прокальцитонина и D-димера, выявленые в лабораторных анализах. Лечебная тактика включала в себя противовирусную, антибактериальную, антикоагулянтную терапию, кортикостероиды, биологические антицитокиновые препараты. В 95% случаев (n=66) изменялась поддерживающая иммуносупрессивная терапия вплоть до полной отмены определенных компонентов. Выживаемость пациентов с функционирующим трансплантатом составила 76,8% (n=53), потеря трансплантата произошла в 4,3% случаев (n=3), смертельный исход – в 18,8% (n=13). Причиной смерти был тяжелый респираторный дистресс-синдром с полиорганной дисфункцией, осложнившийся у 8 больных (61,5%) сепсисом и септическим шоком. Проведение инвазивной искусственной вентиляции легких повышало риск смерти в 17,2 раза (p<0,00001), необходимость применение гемодиализа – в 21,5 раза (p><0,0006). Выводы. Тяжелая лимфопения связана с клиническим ухудшением течения COVID-19. Выявлены предикторы смертельного исхода: бактериальный сепсис, инвазивная искусственная вентиляция легких, необходимость заместительной почечной терапии. Коррекцию иммуносупрессивной терапии необходимо осуществлять персонализированно с учетом тяжести инфекции, возраста, сопутствующих патологий, срока после трансплантации, а также риска отторжения.> < 0,00001), необходимость применение гемодиализа – в 21,5 раза (p< 0,0006).

Выводы. Тяжелая лимфопения связана с клиническим ухудшением течения COVID-19. Выявлены предикторы смертельного исхода: бактериальный сепсис, инвазивная искусственная вентиляция легких, необходимость заместительной почечной терапии. Коррекцию иммуносупрессивной терапии необходимо осуществлять персонализированно с учетом тяжести инфекции, возраста, сопутствующих патологий, срока после трансплантации, а также риска отторжения.

1. Fishman JA, Grossi PA. Novel Coronavirus-19 (COVID-19) in the immunocompromised transplant recipient: #Flatteningthecurve. Am J Transplant. 2020;20(7):1765–1767. PMID: 32233057 https://doi.org/10.1111/ajt.15890

2. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID19 in the New York City area. JAMA. 2020;323(20):2052–2059. PMID: 32320003 https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

3. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BJ, Balough EM, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1763–1770. PMID: 32442528 https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)31189-2

4. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, et al. Covid-19 in critically Ill patients in the Seattle Region – case series. N Engl J Med. 2020;382(21):2012–2022. PMID: 32227758 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004500

5. Wadhera RK, Wadhera P, Gaba P, Figueroa JF, Joynt Maddox KE, Yeh RW, et al. Variation in COVID-19 hospitalizations and deaths across New York City Boroughs. JAMA. 2020;323(21):2192– 2195. PMID: 32347898 https://doi. org/10.1001/jama.2020.7197

6. Akalin E, Azzi Y, Bartash R, Seethamraju H, Parides M, Hemmige V, et al. Covid-19 and kidney transplantation. N Engl J Med. 2020;382(25):2475– 2477. PMID: 32329975 https://doi. org/10.1056/NEJMc2011117

7. Pereira MR, Mohan S, Cohen DJ, Husain SA, Dube GK, Ratner LE, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: Initial report from the US epicenter. Am J Transplant. 2020;20(7):1800–1808. PMID: 32330343 https://doi.org/10.1111/ajt.15941

8. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med. 2007;357(25):2601–2614. PMID: 18094380 https://doi.org/10.1056/NEJMra064928

9. Cravedi P, Mothi SS, Azzi Y, Haverly M, Farouk SS, Pérez-Sáez MJ, et al. COVID-19 and kidney transplantation: results from the TANGO International Transplant Consortium. Am J Transplant. 2020;20(11):3140–3148. PMID: 32649791 https://doi.org/10.1111/ajt.16185

10. Favà A, Cucchiari D, Montero N, Toapanta N, Centellas J, Vila-Santandreu A, et al. Clinical characteristics and risk factors for severe COVID-19 in hospitalized kidney transplant recipients: a multicentric cohort study. Am J Transplant. 2020;20(11):3030–3041. PMID: 32777153 https://doi.org/10.1111/ajt.16246

11. Fernández-Ruiz M, Andrés A, Loinaz C, Delgado JF, López-Medrano F, San Juan R, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: a single-center case series from Spain. Am J Transplant. 2020;20(7):1849–1858. PMID: 32301155 https://doi.org/10.1111/ajt.15929

12. Nair V, Jandovitz N, Hirsch JS, Nair G, Abate M, Bhaskaran M, et al. COVID-19 in kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2020;20(7):1819– 1825. PMID: 32351040 https://doi. org/10.1111/ajt.15967

13. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, Econimo L, Valerio F, Pola A, et al. A single center observational study of the clinical characteristics and short-term outcome of 20 kidney transplant patients admitted for SARS-CoV-2 pneumonia. Kidney Int. 2020;97(6):1083–1088. PMID: 32354634 https://doi.org/10.1016/j. kint.2020.04.002

14. Loupy A, Aubert O, Reese PP, Bastien O, Bayer F, Jacquelinet C. Organ procurement and transplantation during the COVID-19 pandemic. Lancet. 2020;395(10237):e95–e96. PMID: 32407668 https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)31040-0

15. Pascual J, Melilli E, Jiménez-Martín C, González-Monte E, Zárraga S, Gutiérrez-Dalmau A, et al. COVID19–related mortality during the first 60 days after kidney transplantation. Eur Urol. 2020;78(4):641–643. PMID: 32624283 https://doi.org/10.1016/j. eururo.2020.06.036

16. Felldin M, Søfteland JM, Magnusson J, Ekberg J, Karason K, Schult A, et al. Initial report from a Swedish highvolume transplant center after the first wave of the COVID-19 pandemic. Transplantation. 2021;105(1):108–114. PMID: 32826796 https://doi.org/10.1097/ TP.0000000000003436

17. Готье С.В., Шевченко А.О., Цирульникова О.М., Хомяков С.М., Котенко О.Н., Виноградов В.Е. и др. Особенности клинического течения коронавирусной инфекции COVID-19 у реципиентов сердца, почки, печени: первые результаты национального многоцентрового наблюдательного исследования «РОККОР-реципиент». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020;22(3):8–17. https://doi.org/10.15825/1995-1191- 2020-3-8-17

18. Котенко О.Н., Артюхина Л.Ю., Фролова Н.Ф., Столяревич Е.С. Особенности ведения реципиентов почечного трансплантата с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2021 Jan 26;22(4):69–74. https://doi.org/10.15825/1995- 1191-2020-4-69-74

19. Степанович О.В., Сеидов К.С., Асфандияров Ф.Р. Первый опыт лечения новой коронавирусной инфекции у пациентов, перенесших операцию трансплантацию почки, в амбулаторных условиях. Прикаспийский вестник медицины и фармации. 2020;1(3– 4):33–38. https://doi.org/10.17021/2020/1.3-4.33.38

20. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–383. PMID: 3558716 https://doi.org/10.1016/0021- 9681(87)90171-8

21. Diao B, Feng Z, Wang C, Wang H, Liu L, Wang C, et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. Nat Commun. 2021;12(1):2506. PMID: 33947851 https://doi.org/10.1038/ s41467-021-22781-1

22. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–1069. PMID: 32031570 https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585

23. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420–422. PMID: 32085846 https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30076-X

24. Feng Z, Diao B, Wang R, Wang G, Wang C, Tan Y, et al. The novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) directly decimates human spleens and lymph nodes. Infectious diseases (except HIV/AIDS). Available at: https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2020.03.27.20045427v1 [Accessed August 13, 2021]. https://doi. org/10.1101/2020.03.27.20045427

25. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a singlecentered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475– 481. PMID: 32105632 https://doi. org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

26. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1421–1424. PMID: 32271988 https://doi.org/10.1111/jth.14830

27. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943. PMID: 32167524 https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2020.0994

28. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid19. N Engl J Med. 2020;382(25):2411– 2418. PMID: 32379955 https://doi. org/10.1056/NEJMoa2012410

29. Chu KH, Tsang WK, Tang CS, Lam MF, Lai FM, To KF, et al. Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome. Kidney Int. 2005;67(2):698–705. PMID: 15673319 https://doi.org/10.1111/j.1523- 1755.2005.67130.x

30. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. PMID: 31986264 https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30183-5

31. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. PMID: 32171076 https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30566-3

32. Noble R, Tan MY, McCulloch T, Shantier M, Byrne C, Hall M, et al. Collapsing glomerulopathy affecting native and transplant kidneys in individuals with COVID-19. Nephron. 2020;144(11):589–594. PMID: 32894838 https://doi.org/10.1159/000509938

33. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16–32. PMID: 22390970 https://doi.org/10.1128/ MMBR.05015-11

34. D’Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients: the facts during the third epidemic. Liver Transpl. 2020;26(6):832–834. PMID: 32196933 https://doi.org/10.1002/lt.25756

35. Marinaki S, Tsiakas S, Korogiannou M, Grigorakos K, Papalois V, Boletis I. A systematic review of COVID-19 infection in kidney transplant recipients: a universal effort to preserve patients’ lives and allografts. J Clin Med. 2020;9(9):2986. PMID: 32947798 https:// doi.org/10.3390/jcm9092986

36. Berger SP, Sommerer C, Witzke O, Tedesco H, Chadban S, Mulgaonkar S, et al. Two-year outcomes in de novo renal transplant recipients receiving everolimus-facilitated calcineurin inhibitor reduction regimen from the TRANSFORM study. Am J Transplant. 2019;19(11):3018–3034. PMID: 31152476 https://doi.org/10.1111/ajt.15480

37. Guillen E, Pineiro GJ, Revuelta I, Rodriguez D, Bodro M, Moreno A, et al. Case report of COVID-19 in a kidney transplant recipient: Does immunosuppression alter the clinical presentation? Am J Transplant. 2020;20(7):1875– 1878. PMID: 32198834 https://doi. org/10.1111/ajt.15874

38. Zhang H, Chen Y, Yuan Q, Xia Q-X, Zeng X-P, Peng J-T, et al. Identification of kidney transplant recipients with coronavirus disease 2019. Eur Urol. 2020;77(6):742–747. PMID: 32249089 https://doi.org/10.1016/j. eururo.2020.03.030

39. Huang J, Lin H, Wu Y, Fang Y, Kumar R, Chen G, et al. COVID-19 in posttransplant patients–report of 2 cases. Am J Transplant. 2020;20(7):1879– 1881. PMID: 32243697 https://doi. org/10.1111/ajt.15896

40. Chen S, Yin Q, Shi H, Du D, Chang S, Ni L, et al. A familial cluster, including a kidney transplant recipient, of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Am J Transplant. 2020;20(7):1869–1874. PMID: 32243690 https://doi.org/10.1111/ajt.15903

41. Seminari E, Colaneri M, Sambo M, Gallazzi I, Matteo AD, Roda S, et al. SARS Cov-2 infection in a renal-transplanted patient: A case report. Am J Transplant. 2020;20(7):1882–1884. PMID: 32243672 https://doi.org/10.1111/ajt.15902

42. Gandolfini I, Delsante M, Fiaccadori E, Zaza G, Manenti L, Degli Antoni A, et al. COVID-19 in kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2020;20(7):1941–1943. PMID: 32233067 https://doi.org/10.1111/ajt.15891

43. Zhu L, Xu X, Ma K, Yang J, Guan H, Chen S, et al. Successful recovery of COVID-19 pneumonia in a renal transplant recipient with long-term immunosuppression. Am J Transplant. 2020;20(7):1859-1863. PMID: 32181990 https://doi.org/10.1111/ajt.15869

44. Zhong Z, Zhang Q, Xia H, Wang A, Liang W, Zhou W, et al. Clinical characteristics and immunosuppressant management of coronavirus disease 2019 in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2020;20(7):1916–1921. PMID: 32282986 https://doi.org/10.1111/ ajt.15928

45. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517–525. PMID: 32492293 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638

46. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19. Available at: https://www.who.int/news/item/04- 07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavirtreatment-arms-for-covid-19 [Accessed August 13, 2021].

47. van Maarseveen EM, Rogers CC, Trofe-Clark J, van Zuilen AD, Mudrikova T. Drug-drug interactions between antiretroviral and immunosuppressive agents in HIV-infected patients after solid organ transplantation: a review. AIDS Patient Care STDS. 2012;26(10):568–581. PMID: 23025916 https://doi.org/10.1089/ apc.2012.0169

48. Marfo K, Greenstein S. Antiretroviral and immunosuppressive drug-drug interactions in human immunodeficiency virus-infected liver and kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2009;41(9):3796–3799. PMID: 19917390 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2009.06.186

49. Frassetto LA, Browne M, Cheng A, Wolfe AR, Roland ME, Stock PG, et al. Immunosuppressant pharmacokinetics and dosing modifications in HIV-1 infected liver and kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2007;7(12):2816– 2820. PMID: 17949460 https://doi. org/10.1111/j.1600-6143.2007.02007.x

50. Jain AB, Venkataramanan R, Eghtesad B, Marcos A, Ragni M, Shapiro R, et al. Effect of coadministered lopinavir and ritonavir (Kaletra) on tacrolimus blood concentration in liver transplantation patients. Liver Transpl. 2003;9(9):954– 960. PMID: 12942457 https://doi. org/10.1053/jlts.2003.50171

51. Bickel M, Anadol E, Vogel M, Hofmann WP, von Hentig N, Kuetscher J, et al. Daily dosing of tacrolimus in patients treated with HIV-1 therapy containing a ritonavir-boosted protease inhibitor or raltegravir. J Antimicrob Chemother. 2010;65(5):999–1004. PMID: 20202988 https://doi.org/10.1093/jac/dkq054

52. Jain AKB, Venkataramanan R, Fridell JA, Gadomski M, Shaw LM, Ragni M, et al. Nelfinavir, a protease inhibitor, increases sirolimus levels in a liver transplantation patient: a case report. Liver Transpl. 2002;8(9):838– 840. PMID: 12200787 https://doi. org/10.1053/jlts.2002.34921

53. Bartiromo M, Borchi B, Botta A, Bagalà A, Lugli G, Tilli M, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020;22(4):e13286. PMID: 32279418 https://doi.org/10.1111/tid.13286

54. Chen C-Y, Wang F-L, Lin C-C. Chronic hydroxychloroquine use associated with QT prolongation and refractory ventricular arrhythmia. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(2):173– 175. PMID: 16615675 https://doi. org/10.1080/15563650500514558

55. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):105949. PMID: 32205204 https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

56. Aslam S, Goldstein DR, Vos R, Gelman AE, Kittleson MM, Wolfe C, et al. COVID-19 vaccination in our transplant recipients: the time is now. J Heart Lung Transplant. 2021;40(3):169–171. PMID: 33487534 https://doi.org/10.1016/j. healun.2020.12.009