Поздняя дисфункция трансплантата печени: определение, факторы риска и исходы

Введение. Нарушение функции пересаженной печени в отдаленные сроки нередко приводит к утрате трансплантатов и смерти реципиентов. Причин развития поздней дисфункции трансплантата и вариантов течения много, а ее общепринятое определение отсутствует. Это препятствует ее своевременной диагностике, анализу распространенности, а также затрудняет сравнение результатов работы программ трансплантации.

Цель. Определить клиническое и прогностическое значение поздней дисфункции трансплантата печени.

Материал и методы. В исследование включено 103 случая трансплантации трупной печени от доноров с диагнозом смерти мозга 100 реципиентам, из них 36% были мужчинами, возраст на момент пересадки 48 лет (40;56) (18–68), оценка по MELD 17 (14;21)(7–41). Срок наблюдения – 52 месяца (20;77)(8–180). Случаи утраты трансплантата, произошедшие ранее 3 месяцев, в исследование включены не были.

Определение поздней дисфункции трансплантата печени было сформулировано как нарушение работы пересаженной печени, которое проявляется хотя бы одним из трех нижеследующих признаков и манифестирует в срок более 3 месяцев после трансплантации: 1) повышение уровня в крови аланиновой или аспарагиновой аминотрансфераз и (или) гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, билирубина; 2) нарушение синтетической функции (повышение международного нормализованного отношения, снижение содержания в крови антитромбина III, холинэстеразы); 3) осложнения цирроза печени (признаки портальной гипертензии, асцит, энцефалопатия). Диагностическим порогом отклонения лабораторных показателей были выбраны следующие границы: содержание в крови общего билирубина более 2 верхних границ нормы, уровень аланиновой или аспарагиновой аминотрансферазы – более 1,5 верхних границ нормы, гамма-глутамилтрансферазы или щелочной фосфатазы – более 1,5 верхних границ нормы, международное нормализованное отношение – более 1,6.

Результаты. Поздняя дисфункция диагностирована, по крайней мере, однократно, у 64% реципиентов. В различные сроки доля больных с поздней дисфункцией варьировала от 22% до 40%. Выявлена поздняя дисфункция вирусной (38%) и неясной этиологии (25%), дисфункция в результате билиарных осложнений (19%), иммунной природы (17%) и дисфункция в результате сосудистых осложнений (1%). В 75% (n=57) случаев поздняя дисфункция трансплантата печени носила обратимый характер, в 17% (n=13) – персистирующий, а в 8% (n=6) случаев – прогрессирующий; последний вариант дисфункции привел к утрате трансплантатов во всех наблюдаемых случаях.

Выявлено, что у реципиентов с поздней дисфункцией трансплантата печени частота ранней дисфункции трансплантата была выше на 33% (ОШ 4,7, 95% ДИ [1,8–12,3]; при формировании холедохоеюноанастомоза частота билиарного варианта дисфункции была выше в 3,1 раза (ОШ 3,9, 95% ДИ [1,1–13,9]; у пациентов с аутоиммунной и холестатической этиологией цирроза печени частота дисфункции иммунной этиологии была выше в 4,8 раза (ОШ 5,8, 95% ДИ [1,7–20,3].

Заключение. Прогрессирующий характер течения поздней дисфункции трансплантата печени негативно влияет на результаты трансплантаций и поэтому должен рассматриваться как показание к ретрансплантации. При обратимом и персистирующем вариантах течения поздней дисфункции трансплантата печени прогноз благоприятный. Если этиология поздней дисфункции не установлена, стоит продолжать регулярное наблюдение с мониторингом фиброза и повторные попытки установления диагноза.

1. Aberg F, Gissler M, Karlsen TH, Ericzon BG, Foss A, Rasmussen A, et al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study. Hepatology. 2015;61(2):668–677. PMID: 25266201 https://doi.org/10.1002/hep.27538

2. Adam R, Karam V, Cailliez V, Grady JGO, Mirza D, Cherqui D, et al. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) – 50-year evolution of liver transplantation. Transpl Int. 2018;31(12):1293–1317. PMID: 30259574 https://doi.org/10.1111/tri.13358

3. Kitchens WH, Yeh H, Markmann JF. Hepatic retransplant: what have we learned? Clin Liver Dis. 2014;18(3):731–751. PMID: 25017086 https://doi.org/10.1016/j.cld.2014.05.010

4. Fenkel JM, Halegoua-DeMarzio DL. Management of the liver transplant recipient: approach to allograft dysfunction. Review. The Medical clinics of North America. 2016;100(3):477–486. PMID: 27095640 https://doi.org/10.1016/j.mcna.2016.01.001

5. Kok B, Dong V, Karvellas CJ. Graft dysfunction and management in liver transplantation. Review. Critical care clinics. 2019;35(1):117–133. PMID: 30447775 https://doi.org/10.1016/j.ccc.2018.08.002

6. Neves Souza L, de Martino RB, Sanchez-Fueyo A, Rela M, Dhawan A, O'Grady J, et al. Histopathology of 460 liver allografts removed at retransplantation: a shift in disease patterns over 27 years. Clin Transplant. 2018;32(4):e13227. PMID: 29478248 https://doi.org/10.1111/ctr.13227

7. Odenwald MA, Roth HF, Reticker A, Segovia M, Pillai A. Evolving challenges with long-term care of liver transplant recipients. Clin Transplant. 2023;37(10):e15085. PMID: 37545440 https://doi.org/10.1111/ctr.15085

8. Ip S, Bhanji RA, Ebadi M, Mason AL, Montano-Loza AJ. De novo and recurrent liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020;46–47:101688. PMID: 33158472 https://doi.org/10.1016/j.bpg.2020.101688

9. Jothimani D, Venugopal R, Vij M, Rela M. Post liver transplant recurrent and de novo viral infections. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020;46–47:101689. PMID: 33158469 https://doi.org/10.1016/j.bpg.2020.101689

10. Neuberger JM, Bechstein WO, Kuypers DR, Burra P, Citterio F, De Geest S, et al. Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients: a guidance report and clinical checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group. Transplantation. 2017;101(4S Suppl 2):S1–S56. PMID: 28328734 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001651

11. Jadlowiec CC, Morgan PE, Nehra AK, Hathcock MA, Kremers WK, Heimbach JK, et al. Not all cellular rejections are the same: differences in early and late hepatic allograft rejection. Liver Transpl. 2019;25(3):425–435. PMID: 30615251 https://doi.org/10.1002/lt.25411

12. Neuberger J. An update on liver transplantation: a critical review. Review. Journal of autoimmunity. 2016;66:51–59. PMID: 26350881 https://doi.org/10.1016/j.jaut.2015.08.021

13. Bhat M, Al-Busafi S, Deschenes M, Ghali P. Care of the liver transplant patient. Can J Gastroenterol Hepatol. Apr 2014;28(4):213–219. PMID: 24729996 https://doi.org/10.1155/2014/453875

14. Berumen J, Hemming A. Liver retransplantation: how much is too much? Clin Liver Dis. 2017;21(2):435– 447. PMID: 28364823 https://doi.org/10.1016/j.cld.2016.12.013