Неинвазивные предикторы первого эпизода кровотечения из варикозных вен пищевода у больных циррозом печени, ожидающих трансплантацию

Введение. К настоящему времени предложены различные неинвазивные методики или тесты, способные выявить высокий риск кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Несмотря на значительное количество исследований, выявляющих наличие варикозных узлов как вероятного фактора для развития кровотечения вследствие их разрыва, данные о предикторах первого эпизода кровотечения малочисленны и, нередко, противоречивы.

Цель. Определить неинвазивные независимые предикторы первого эпизода кровотечения у больных, находящихся в листе ожидания трансплантации печени.

Материал и методы. Проведено сравнительное ретроспективное исследование 729 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, находившихся в листе ожидания трансплантации печени. Произведен анализ демографических, клинических и лабораторных показателей, индексов MELD-Na, Child–Turcotte–Pugh, индекса FIB-4, APRI, LSPS, индекса соотношения количества тромбоцитов/диаметр селезенки, соотношения АСТ/ АЛТ, а также определение жесткости печени, диаметра селезенки в группах пациентов с развившимся первым эпизодом кровотечения (n=334) и без него (n=395). Накопленные риски в сравниваемых группах оценивали c помощью модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса) в однофакторном и многофакторном анализах.

Результаты. В течение 48 месяцев наблюдения от момента включения пациента в лист ожидания трансплантации печени в 45,8% развились первичные кровотечения. Риск развития первого эпизода кровотечения прогрессивно нарастает при LSPS>3,5 и достигает максимальных значений у пациентов, ожидающих трансплантацию печени в сроки до 48 месяцев от времени включения в лист ожидания, в то время как при LSPS <3,5 риск минимален.

Выводы. Независимыми неинвазивными предикторами первого эпизода кровотечения являются: высокий уровень АСТ, высокий показатель фиброза (FIB-4), снижение соотношения количества тромбоцитов/диаметр селезенки и высокая градация показателя LSPS. Применение их в клинической практике позволит улучшить результаты диспансерного и скринингового обследования пациентов с портальной гипертензией.

1. Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A, Bosch J. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepato logy. 2017;65(1):310–335. PMID: 27786365 https://doi.org/10.1002/hep.28906

2. Korean Association for the Study of the Liver (KASL). KASL clinical practice guidelines for liver cirrhosis: varices, hepatic encephalopathy, and related complications. Clin Mol Hepatol. 2020;26(2):83–127. PMID: 31918536 https://doi.org/10.3350/cmh.2019.0010n

3. Rahimi RS, Rockey DC. Complications and outcomes in chronic liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(3):204–209. PMID: 21451410 https://doi.org/10.1097/mog.0b013e3283460c7d

4. Shin J, Yu JH, Jin YJ, Yim HJ, Jung YK, Yang JM, et al. Acute-onchronic liver failure as a major pre dictive factor for mortality in patients with variceal bleeding. Clin Mol Hepatol. 2020;26(4):540–553. PMID: 32937688 https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0034

5. Jung JH, Jo JH, Kim SE, Bang CS, Seo SI, Park CH, et al. Minimal and maximal extent of band ligation for acute variceal bleeding during the first endoscopic session. Gut Liver. 2022;16(1):101–110. PMID: 34446612 https://doi.org/10.5009/gnl20375

6. De Franchis R, Bosch J, GarciaTsao G, Reiberger T, Ripoll C. Baveno VII Faculty. Baveno VII – renew - ing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959–974. PMID: 35120736 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.12.022

7. Lesmana CRA, Raharjo M, Gani RA. Managing liver cirrhotic complications: overview of esophageal and gastric varices. Clin Mol Hepatol. 2020;26(4):444– 460. PMID: 33053928 https://doi.org/10.3350/cmh.2020.0022

8. De Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015;63(3):743–752. PMID: 26047908 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.05.022

9. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace N, Carey WD; Practice Guidelines Committee of American Association for Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology. Prevention and man agement of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2007;102(9):2086–2102. PMID: 17727436 https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01481.x

10. de Franchis R. Noninvasive diagnosis of esophageal varices: is it feasible? Am J Gastroenterol. 2006;101(11):2520– 2522. PMID: 17090281 https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00880.x

11. Sen S, Griffiths WJ. Non-invasive prediction of oesophageal vari ces in cirrhosis. World J Gastroenterol. 2008;14(15):2454–2455. PMID: 18416480 https://doi.org/10.3748/wjg.14.2454

12. Sebastiani G, Tempesta D, Fattovich G, Castera L, Halfon P, Bourliere M, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum non-invasive markers: results of a multicenter, large-scale study. J Hepatol. 2010;53(4):630–638. PMID: 20615567 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.04.019

13. Deng H, Qi X, Peng Y, Li J, Li H, Zhang Y, et al. Diagnostic accuracy of APRI, AAR, FIB-4, FI, and king scores for diagnosis of esophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective study. Med Sci Monit. 2015;21:3961–3977. PMID: 26687574 https://doi.org/10.12659/msm.895005

14. González-Ojeda A, Cervantes-Guevara G, Chávez-Sánchez M, DávalosCobián C, Ornelas-Cázares S, MacíasAmezcua MD, et al. Platelet count/spleen diameter ratio to predict esophageal varices in Mexican patients with hepatic cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014;20(8):2079–2084. PMID: 24616574 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i8.2079

15. Giannini EG, Zaman A, Kreil A, Floreani A, Dulbecco P, Testa E, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol. 2006;101(11):2511–2519. PMID: 17029607 https://doi.org/10.1111/j.15720241.2006.00874.x

16. Wang H, Wen B, Chang X, Wu Q, Wen W, Zhou F, et al. Baveno VI cri teria and spleen stiffness measurement rule out high-risk varices in virally suppressed HBV-related cirrhosis. J Hepatol. 2021;74(3):584–592. PMID: 33039403 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.034

17. Kim BK, Han KH, Park JY, Ahn SH, Kim JK, Paik YH, et al. A liver stiffness measurement-based, noninvasive prediction model for high-risk esophageal varices in B-viral liver cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010;105(6):1382–1390. PMID: 20087336 https://doi.org/10.1038/ajg.2009.750

18. Berzigotti A, Seijo S, Arena U, Abraldes JG, Vizzutti F, García-Pagán JC, et al. Elastography, spleen size, and platelet count identify portal hypertension in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(1):102–111.e1. PMID: 23058320 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.10.001

19. Lee HA, Kim SU, Seo YS, Lee YS, Kang SH, Jung YK, et al. Prediction of the varices needing treatment with non-invasive tests in patients with compensated advanced chronic liver disease. Liver Int. 2019;39(6):1071–1079. PMID: 30589490 https://doi.org/10.1111/liv.14036

20. Xu XD, Dai JJ, Qian JQ, Pin X, Wang WJ. New index to predict esophageal variceal bleeding in cir rhotic patients. World J Gastroenterol. 2014;20(22):6989–6994. PMID: 24944493 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i22.6989

21. Kraja B, Mone I, Akshija I, Koçollari A, Prifti S, Burazeri G. Predictors of esophageal varices and first vari ceal bleeding in liver cirrhosis patients. World J Gastroenterol. 2017;23(26):4806– 4814. PMID: 28765702 https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i26.4806

22. Cifci S, Ekmen N. Evaluation of non-invasive fibrosis markers in predicting esophageal variceal bleeding. Clin Endosc. 2021;54(6):857–863. PMID: 34034454 https://doi.org/10.5946/ce.2021.028

23. Hong WD, Zhu QH, Huang ZM, Chen XR, Jiang ZC, Xu SH, et al. Predictors of esophageal varices in patients with HBV-related cirrhosis: a retro spective study. BMC Gastroenterol. 2009;9:11. PMID: 19196464 https://doi.org/10.1186/1471-230x-9-11

24. Alempijevic T, Sokic-Milutinovic A, Milicic B, Jesic R, Balovic A, Popovic D, et al. Noninvasive assessment of portal hypertension in patients with alcoholic cirrhosis. Turk J Gastroenterol. 2012;23(3):239–246. PMID: 22798113 https://doi.org/10.4318/tjg.2012.0463

25. Шарашова Е.Е., Холматова К.К., Горбатова М.А., Гржибовский А.М. регрессии Кокса в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS. Наука и Здравоохранение. 2017;(6):5–27.

26. Hosmer JR. DW, Lemeshow S, May S. Applied survival analysis: regression modeling of time-to-event data. second edition. New York: John Wiley & Sons; 2008. https://doi.org/10.1002/9780470258019

27. Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J, Kamath PS. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol. 2019;70(1):151–171. PMID: 30266282 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.09.014

28. Bezjak M, Stresec I, Kocman B, Jadrijević S, Filipec Kanizaj T, Antonijević M, et al. Influence of donor age on liver transplantation outcomes: a multivariate analysis and comparative study. World J Gastrointest Surg. 2024;16(2):331–344. PMID: 38463351 https://doi.org/10.4240/wjgs.v16.i2.331

29. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2022 году. XV сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023;25(3):8–30. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2023-3-8-30

30. D'Amico G, Zipprich A, Villanueva C, Sordà JA, Morillas RM, Garcovich M, et al. Further decompensation in cirrhosis: Results of a large multicenter cohort study supporting Baveno VII statements. Hepatology. 2024;79(4):869–881. PMID: 37916970 https://doi.org/10.1097/hep.0000000000000652

31. Jalan R, D'Amico G, Trebicka J, Moreau R, Angeli P, Arroyo V. New clinical and pathophysiological perspectives defining the trajectory of cirrhosis. J Hepatol. 2021;75(Suppl 1):S14–S26. PMID: 34039485 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.018

32. D'Amico G, Bernardi M, Angeli P. Towards a new definition of decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2022;76(1):202– 207. PMID: 34157322 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.06.018

33. Shukla R, Kramer J, Cao Y, Ying J, Tansel A, Walder A, et al. Risk and predictors of variceal bleeding in cirrhosis patients receiving primary prophylaxis with non-selective beta-blockers. Am J Gastroenterol. 2016;111(12):1778–1787. PMID: 27670600 https://doi.org/10.1038/ajg.2016.440

34. Haq I, Tripathi D. Recent advances in the management of variceal bleeding. Gastroenterol Rep (Oxf). 2017;5(2):113–126. PMID: 28533909 https://doi.org/10.1093/gastro/gox007

35. Reverter E, Tandon P, Augustin S, Turon F, Casu S, Bastiampillai R, et al. A MELD-based model to determine risk of mortality among patients with acute variceal bleeding. Gastroenterology. 2014;146(2):412–419.e3. PMID: 24148622 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.10.018

36. O'Brien J, Triantos C, Burroughs AK. Management of varices in patients with cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(7):402–412. PMID: 23545523 https://doi.org/10.1038/nrgastro.2013.51

37. La Mura V, Garcia-Guix M, Berzigotti A, Abraldes JG, García-Pagán JC, Villanueva C, et al. A prognostic strategy based on stage of cirrhosis and HVPG to improve risk stratification after variceal bleeding. Hepatology. 2020;72(4):1353– 1365. PMID: 31960441 https://doi.org/10.1002/hep.31125

38. Eisenbrey JR, Dave JK, Halldorsdottir VG, Merton DA, Miller C, Gonzalez JM, et al. Chronic liver disease: noninvasive subharmonic aided pressure estimation of hepatic venous pressure gradient. Radiology. 2013;268(2):581– 588. PMID: 23525208 https://doi.org/10.1148/radiol.13121769

39. North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med. 1988;319(15):983–989. PMID: 3262200 https://doi.org/10.1056/nejm198810133191505

40. Lee E, Kim YJ, Goo DE, Yang SB, Kim HJ, Jang JY, et al. Comparison of hepatic venous pressure gradient and endoscopic grading of esophageal varices. World J Gastroenterol. 2016;22(11):3212– 3219. PMID: 27003998 https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i11.3212

41. Wong GL, Liang LY, Kwok R, Hui AJ, Tse YK, Chan HL, et al. Low risk of variceal bleeding in patients with cirrhosis after variceal screening stratified by liver/spleen stiffness. Hepatology. 2019;70(3):971–981. PMID: 30681726 https://doi.org/10.1002/hep.30522

42. Elbasiony M, Abed H, Alaskala ny HM, Saleh A. Transient elastography and platelet count as noninvasive predictors of gastroesophageal varices in patients with compensated hepatitis C virus-related liver cirrhosis. Med J Armed Forces India. 2023;79(6):710–717. PMID: 37981928 https://doi.org/10.1016/j.mjafi.2021.08.008

43. Kim BK, Kim DY, Han KH, Park JY, Kim JK, Paik YH, et al. Risk assessment of esophageal variceal bleeding in B-viral liver cirrhosis by a liver stiff ness measurement-based model. Am J Gastroenterol. 2011;106(9):1654–1662, 1730. PMID: 21691339 https://doi.org/10.1038/ajg.2011.160