Применение мезенхимальных стволовых клеток при трансплантации печени: оценка отдаленных результатов

Введение. В настоящее время трансплантация является эффективным методом лечения пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени. Отдаленные результаты во многом определяются двумя основными факторами – развитием иммунологических осложнений и токсическим воздействием ингибиторов кальциневрина на почечную функцию. Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК), обладающих способностью модулировать иммунный ответ, является перспективным методом лечения для оптимизации результатов лечения данной категории пациентов.

Цель. Оценить отдаленные результаты применения МСК при трансплантации печени.

Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 186 пациентов после трансплантации печени (2015–2023). Основная группа (n=93) получала МСК по четырем протоколам: локальное, системное, комбинированное введение и терапия при остром почечном повреждении; контрольная группа (n=93) – стандартное лечение. Медиана наблюдения составила 3 (2;5) года, длительность наблюдения – 1–8 лет. Оценивали выживаемость пациентов, функцию трансплантата и почек, глубину иммуносупрессивной терапии, уровни анти-HLA антител, иммунофенотип лимфоцитов.

Результаты. В группе МСК отмечено снижение частоты иммунологической дисфункции трансплантата (22% по сравнению с 40%, p<0,05), развития хронической болезни почек 3-й стадии (23,4% по сравнению с 68,2%, p<0,05) и образования анти-HLA антител (5% по сравнению с 20%, p<0,05). Применение МСК позволило использовать более низкие дозы такролимуса (4,15 по сравнению с 5,2 нг/мл, p=0,001) без увеличения риска отторжения. Восьмилетняя выживаемость составила 87,7% по сравнению с 82,9% в контроле. Выявлены характерные изменения иммунофенотипа, подтверждающие формирование иммунологической толерантности.

Заключение. Применение МСК при трансплантации печени улучшает долгосрочные результаты за счет снижения частоты иммунологических осложнений, сохранения почечной функции и уменьшения потребности в высоких дозах иммуносупрессии.

1. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040–1086. PMID: 39487043 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032

2. Annual report on liver transplantation. Report for 2023/2024 (1 april 2014 – 31 march 2024). Available at: https://www.odt.nhs.uk/search/?search=Annual%20report%20on%20liver%20transplantation.%20Report%20for%202023/2024%20(1%20april%202014%20%e2%80%93%2031%20march%202024) [Accessed June 26, 2025].

3. Millson C, Considine A, Cramp M, Holt A, Hubscher S, Hutchinson J, et al. Adult liver transplantation: UK clinical guideline – part 2: surgery and post-operation. Frontline Gastroenterol. 2020;11(5):1–12. PMID: 32879722 https://doi.org/10.1136/flgastro-2019-101216

4. Choudhary N, Saigal S, Bansal R, Saraf N, Gautam D, Soin A. Acute and chronic rejection after liver transplantation: what a clinician needs to know. J Clin Exp Hepatol. 2017;7(4):358– 366. PMID: 29234201 https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.10.003

5. Tovikkai C, Sawetwanichakul J, Kositamongkol P, Mahawithitwong P, Dumronggittigule W, Sangserestid P, et al. Incidence and risk factors associated with chronic kidney disease after liver transplantation: a review of a 20-year experience at a single center. Transplantation Proceedings. 2024;56(3):613–619. PMID: 38388291 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2023.11.036

6. López Panqueva R. Most relevant pathology issues in the late post liver transplant period. Rev Col Gastroenterol. 2016;31(3):292–304. https://doi.org/10.22516/25007440.104

7. Vandermeulen M, Grégoire C, Briquet A, Lechanteur C, Beguin Y, Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2014;20(44):16418-16432. PMID: 25469010 https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418

8. Akabane M, Imaoka Y, Kawashima J, Endo Y, Schenk A, Sasaki K, et al. Innovative strategies for liver transplantation: the role of mesenchymal stem cells and their cell-free derivatives. Cells. 2024;13(19):1–13. PMID: 39404368 https://doi.org/10.3390/cells13191604

9. Wen F, Yang G, Yu S, Liu H, Liao N, Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy. 2024;15(320):1–12. PMID: 39334441 https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6

10. Хубутия М.Ш., Гуляев В.А., Хватов В.Б., Леменёв В.Л., Кабанова С.А., Новрузбеков М.С. и др. Иммунологическая толерантность при трансплантации органов. Трансплантология. 2017;9(3):211–225. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2017-9-3-211-225

11. Басок Ю.Б., Пономарева А.С., Грудинин Н.В., Круглов Д.Н., Богданов В.К., Белова А.Д. и др. Применение мезенхимальных стромальных клеток при трансплантации солидных органов: вызовы и перспективы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2025;27(1):114–134. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-1-114-134

12. Detry O, Vandermeulen M, Delbouille M, Somja J, Bletard N, Briquet A, et al. Infusion of mesenchymal stromal cells after deceased liver transplantation: a phase I–II, open-label, clinical study. Journal of Hepatology. 2017;67(1):47–55. PMID: 28284916 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.001

13. Трансплантация печени (взрослое и детское население): Клинический протокол (утвержден МЗ РБ 13.02.2023 № 31). URL: http://minzdrav.gov. by [Дата обращения 26 июня 2025 г.]. Available at: http://minzdrav.gov.by

14. Dominici M, Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, et al. Minimal criteria for defin ing multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315– 317. PMID: 16923606 https://doi.org/10.1080/14653240600855905

15. Demetris A, Bellamy C, Hübscher S, O'Leary J, Randhawa P, Feng S, et al. 2016 Comprehensive update of the banff working group on liver allograft pathology: introduction of antibodymediated rejection. Am J Transplant. 2016;16(10):2816–2835. PMID: 27273869 https://doi.org/10.1111/ajt.13909

16. Борбат А.М., Дубова Е.А., Гайнуллина Е.Р., Лищук С.В. Протокол гистологического исследования дисфункции трансплантата печени. Архив патологии. 2019;81(6):71–73. https://doi.org/10.17116/patol20198106171

17. Шкалова Л.В., Можейко Н.П., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г., Цирульникова О.М., Готье С.В. Диагностика острого отторжения по пункционным биоптатам аллотрансплантированной печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2011;13(3):15–19. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2011-3-15-19

18. Носик А.В., Коротков С.В., Смольникова В.В., Гриневич В.Ю., Ефимов Д.Ю., Дмитриева М.В. и др. Эффекторные CD4+ Т-лимфоциты и дендритные клетки – неинвазивные биомаркеры позднего клеточного отторжения при трансплантации почки. Трансплантология. 2018;10(3):207–216. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2018-10-3-207-216

19. Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R, et al. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl Int. 2013;26(9):867–878. PMID: 23738760 https://doi.org/10.1111/tri.12132

20. Peng Y, Ke M, Xu L, Liu L, Chen X, Xia W, et al. Donor-derived mesenchy mal stem cells combined with low-dose tacrolimus prevent acute rejection after renal transplantation: a clinical pilot study. Transplantation. 2013;95(1):161– 168. PMID: 23263506 https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182754c53

21. Pan G, Chen Z, Xu L, Zhu J, Xiang P, Ma J, et al. Low-dose tacrolimus com bined with donor-derived mesenchymal stem cells after renal transplantation: a prospective, non-randomized study. Oncotarget. 2016;7(11):12089– 12101. PMID: 26933811 https://doi.org/10.18632/oncotarget.7725