Длительная иммуносупрессия после трансплантации печени в реальной клинической практике: модификации и выживаемость терапии

Актуальность. Достигнуты высокие показатели отдаленной выживаемости реципиентов печени. Однако сохраняется потребность в создании персонализированных подходов к выбору начальной схемы иммуносупрессивной терапии и управлению ей на протяжении всего периода функционирования трансплантата.

Цель. Оценка результатов применения, модификации и выживаемости различных схем иммуносупрессивной терапии у реципиентов на сроке до 20 лет после трансплантации печени.

Материал и методы. В ретроспективное когортное исследование были включены данные 173 пациентов, которым выполнили 176 трансплантаций печени в период с декабря 2004 по декабрь 2021 года. Применялись следующие препараты в составе схем базисной иммуносупрессии: такролимус, стероиды, микофенолаты, эверолимус как в режиме монотерапии, так и в различных комбинациях. Были изучены модификации начальной схемы с течением времени у каждого пациента, проведен анализ частоты применения различных схем на сроках 1, 3, 5, 10 лет после трансплантации печени. Клинические наблюдения разделены на две группы в зависимости от отсутствия (1-я группа, n=81) или наличия (2-я группа, n=95) в начальной схеме иммуносупрессии стероидов и (или) микофенолатов.

Результаты. Медиана длительности наблюдения составила 79,5 (58;120) (6–220) месяца, общая продолжительность 1355 пациенто-лет. В состав начальной схемы иммуносупрессии входили: такролимус – 100%, микофенолаты – 48%, стероиды – 39%, эверолимус – 8%. Монотерапия такролимусом была изначально назначена 38% пациентов. Назначенные при выписке схемы в различные сроки были модифицированы у 77 пациентов (44%), в 1-й группе у 14 (17,3%), во 2-й группе у 63 (66,3%), (p<0,05); 10-летняя выживаемость начальной схемы иммуносупрессии составила в 1-й группе 89%, во 2-й группе 33% (p<0,05). Отторжение во 2-й группе наблюдалось в 21,1%, в 1-й группе в 6,2% (n=5) случаев (p=0,004). Дисфункция трансплантата иммунной или неустановленной этиологии как причина смерти или ретрансплантации в 1-й группе встречалась значимо реже, чем во 2-й: 1 (1,2%) и 7 (7,4%) соответственно (p=0,039). Средний уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 5 лет у пациентов, получавших монотерапию такролимусом, составил 69,7±14,1 мл/мин/1,73 м², а в группе комбинированной терапии 62,4±20,7 мл/мин/1,73 м², (p>0,05). СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² зарегистрирована у 76,9% и 48,3% пациентов соответственно (p<0,01).

Заключение. Монотерапия такролимусом или его комбинация с эверолимусом признаны оптимальными для селективной группы взрослых реципиентов печени. При тщательном отборе, строгом клиническом и лекарственном мониторинге эти схемы характеризуются наилучшей выживаемостью терапии, минимальным риском развития отторжения, редким развитием поздней дисфункции трансплантата, благоприятным профилем безопасности применения в отношении побочных эффектов, в частности, нефротоксичности.

1. Adam R, Karam V, Cailliez V, O Grady JG, Mirza D, Cherqui D, et al.; all the other 126 contributing centers (www.eltr.org) and the European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA). 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) – 50-year evolution of liver transplantation. Transpl Int. 2018;31(12):1293-1317. PMID: 30259574 https://doi.org/10.1111/tri.13358

2. Kwong AJ, Ebel NH, Kim WR, Lake JR, Smith JM, Schladt DP, et al. OPTN/SRTR 2021 Annual data report: liver. Am J Transplant. 2023;23(2 Suppl 1):S178-S263. PMID: 37132348 https://doi.org/10.1016/j.ajt.2023.02.006

3. Kwong AJ, Kim WR, Lake JR, Schladt DP, Handarova D, Howell J, et al. OPTN/SRTR 2023 Annual data report: liver. Am J Transplant. 2025;25(2S1):S193–S287. PMID: 39947804 https://doi.org/10.1016/j.ajt.2025.01.022

4. Новрузбеков М.С., Гуляев В.А., Луцык К.Н., Ахметшин Р.Б., Олисов О.Д., Магомедов К.М. и др. Программа трансплантации печени в НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского – этапы, достижения, перспективы. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2020;(3):162–173.

5. Восканян С.Э., Сушков А.И., Артемьев А.И., Рудаков В.С., Колышев И.Ю., Губарев К.К. и др. Программа трансплантации печени в Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна: опыт 500 операций. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2024;(7):45–60. https://doi.org/10.17116/hirurgia202407145

6. Зубенко С.И., Монахов А.Р., Болдырев М.А., Салимов В.Р., Смолянинова А.Д., Готье С.В. Факторы риска при трансплантации печени от посмертного донора: опыт одного центра. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2022;24(4):7–14. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2022-4-7-14

7. Боровик В.В., Тилеубергенов И.И., Руткин И.А., Майстренко Д.Н., Гранов Д.А. Результаты повторных трансплантаций печени. Анналы хирургической гепатологии. 2023;28(1):33–40. https://doi.org/10.16931/1995-5464.2023-1-33-40

8. Neuberger J, Adams DH. What is the significance of acute liver allograft rejection? J Hepatol. 1998;29(1):143–150. PMID: 9696504 https://doi.org/10.1016/s0168-8278(98)80190-6

9. Lerut JP, Gondolesi GE. Immunosuppression in liver and intestinal transplantation. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2021;54–55:101767. PMID: 34874848. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2021.101767

10. Åberg F, Gissler M, Karlsen TH, Ericzon BG, Foss A, Rasmussen A, et al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study. Hepatology. 2015;61(2):668-677. PMID: 25266201 https://doi.org/10.1002/hep.27538

11. Восканян С.Э., Сюткин В.Е., Сушков А.И., Восканян Ю.В., Веселкова А.Ю., Лукьянчикова А.С. и др. Внепечёночные причины заболеваемости и смертности реципиентов печени в отдалённом посттрансплантационном периоде. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2023;13(4):134–144. https://doi.org/10.20340/vmi-rvz.2023.4.TX.1

12. Rodríguez-Perálvarez M, Guerrero-Misas M, Thorburn D, Davidson BR, Tsochatzis E, Gurusamy KS. Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3(3):CD011639. PMID: 28362060 https://doi.org/10.1002/14651858.CD011639.pub2

13. Bittermann T, Lewis JD, Goldberg DS. Recipient and center factors associated with immunosuppression practice beyond the first year after liver transplantation and impact on outcomes. Transplantation. 2022;106(11):2182–2192. PMID: 35706103 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000004209

14. Huang YY, Hsu CC, Chou CL, Loong CC, Wu MS, Chou YC. Trends in the use of maintenance immunosuppressive drugs among liver transplant recipients in Taiwan: a nationwide population-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):661–667. PMID: 26799240 https://doi.org/10.1002/pds.3964

15. Nazzal M, Lentine KL, Naik AS, Ouseph R, Schnitzler MA, Zhang Z, et al. Center-driven and clinically driven variation in US liver transplant maintenance immunosuppression therapy: a national practice patterns analysis. Transplant Direct. 2018;4(7):e364. PMID: 30046654 https://doi.org/10.1097/TXD.0000000000000800

16. Charlton M, Levitsky J, Aqel B, O'Grady J, Hemibach J, Rinella M, et al. International Liver Transplantation Society Consensus Statement on Immunosuppression in Liver Transplant Recipients. Transplantation. 2018;102(5):727–743. PMID: 29485508 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002147

17. Neuberger JM, Bechstein WO, Kuypers DR, Burra P, Citterio F, De Geest S, et al. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group. Transplantation. 2017;101(4S Suppl 2):S1–S56. PMID: 28328734 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001651

18. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines: liver transplantation. J Hepatol. 2016;64(2):433–485. PMID: 26597456 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.006

19. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040–1086. PMID: 39487043 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032

20. Cillo U, De Carlis L, Del Gaudio M, De Simone P, Fagiuoli S, Lupo F, et al. Immunosuppressive regimens for adult liver transplant recipients in real-life practice: consensus recommendations from an Italian Working Group. Hepatol Int. 2020;14(6):930–943. PMID: 33099753 https://doi.org/10.1007/s12072-020-10091-5

21. Saunders EA, Engel B, Höfer A, Hartleben B, Vondran FWR, Richter N, et al. Outcome and safety of a surveillance biopsy guided personalized immunosuppression program after liver transplantation. Am J Transplant. 2022;22(2):519–531. PMID: 34455702 https://doi.org/10.1111/ajt.16817

22. Rodríguez-Perálvarez M, Colmenero J, González A, Gastaca M, Curell A, Caballero-Marcos A, et al. Chronic immunosuppression, cancer Spanish consortium. Cumulative exposure to tacrolimus and incidence of cancer after liver transplantation. Am J Transplant. 2022;22(6):1671-1682. PMID: 35286761 https://doi.org/10.1111/ajt.17021

23. Трансплантация печени, наличие трансплантированной печени, отмирание и отторжение трансплантата печени: МКБ 10: Z94.4, T86.4: клинические рекомендации. Москва; 2020. URL: https://transpl.ru/upload/medialibrary/83f/83f90db50971413edc1bfb13a7b756eb.pdf [Дата обращения 24 апреля 2025 г.].

24. Малиновская Ю.О., Кокина К.Ю., Сумцова О.В., Григоревская А.О., Мойсюк Я.Г. Поздняя дисфункция трансплантата печени: определение, факторы риска и исходы. Трансплантология. 2024;16(2):163–177. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2024-16-2-163-177

25. Ong SC, Gaston RS. Thirty Years of Tacrolimus in Clinical Practice. Transplantation. 2021;105(3):484–495. PMID: 32541562 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003350

26. Rodríguez-Perálvarez M, Germani G, Darius T, Lerut J, Tsochatzis E, Burroughs AK. Tacrolimus trough levels, rejection and renal impairment in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. Am J Transplant. 2012;12(10):2797–2814. PMID: 22703529 https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04140.x

27. Shuker N, van Gelder T, Hesselink DA. Intra-patient variability in tacrolimus exposure: causes, consequences for clinical management. Transplant Rev (Orlando). 2015;29(2):78–84. PMID: 25687818 https://doi.org/10.1016/j.trre.2015.01.002

28. Dopazo C, Bilbao I, García S, Gómez-Gavara C, Caralt M, Campos-Varela I, et al. High intrapatient variability of tacrolimus exposure associated with poorer outcomes in liver transplantation. Clin Transl Sci. 2022;15(6):1544–1555. PMID: 35373449 https://doi.org/10.1111/cts.13276

29. Rayar M, Tron C, Jézéquel C, Beaurepaire JM, Petitcollin A, Houssel-Debry P, et al. High intrapatient variability of tacrolimus exposure in the early period after liver transplantation is associated with poorer outcomes. Transplantation. 2018;102(3):e108–e114. PMID: 29315140 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002052

30. Rodríguez-Perálvarez M, Colmenero J, González A, Gastaca M, Curell A, Caballero-Marcos A, et al. Chronic immunosuppression, cancer Spanish consortium. Cumulative exposure to tacrolimus and incidence of cancer after liver transplantation. Am J Transplant. 2022;22(6):1671–1682. PMID: 35286761 https://doi.org/10.1111/ajt.17021

31. Montano-Loza AJ, Ronca V, Ebadi M, Hansen BE, Hirschfield G, Elwir S, et al. International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG). Risk factors and outcomes associated with recurrent autoimmune hepatitis following liver transplantation. J Hepatol. 2022;77(1):84–97. PMID: 35143897 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.01.022

32. Fairfield C, Penninga L, Powell J, Harrison EM, Wigmore SJ. Glucocorticosteroid-free versus glucocorticosteroid-containing immunosuppression for liver transplanted patients. Cochrane Database /yst Rev. 2015;(12):CD007606. PMID: 26666504 https://doi.org/10.1002/14651858.CD007606.pub3

33. Lerut J, Mathys J, Verbaandert C, Talpe S, Ciccarelli O, Lemaire J, et al. Tacrolimus monotherapy in liver transplantation: one-year results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Surg. 2008;248(6):956–967. PMID:19092340 https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31819009c9

34. Lerut JP, Pinheiro RS, Lai Q, Stouffs V, Orlando G, Juri JM, et al. Is minimal, [almost] steroid-free immunosuppression a safe approach in adult liver transplantation? Long-term outcome of a prospective, double blind, placebo-controlled, randomized, investigator-driven study. Ann Surg. 2014;260(5):886–891. PMID: 25379858 https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000000969

35. Cotter TG, Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1851–1864. PMID: 32061595 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.01.052

36. Best LM, Leung J, Freeman SC, Sutton AJ, Cooper NJ, Milne EJ, et al. Induction immunosuppression in adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1(1):CD013203. PMID: 31978255 https://doi.org/10.1002/14651858.CD013203.pub2

37. TruneČka P, Klempnauer J, Bechstein WO, Pirenne J, Friman S, Zhao A, et al.; DIAMOND† study group. Renal function in de novo liver transplant recipients receiving different prolonged-release tacrolimus regimensthe DIAMOND study. Am J Transplant. 2015;15(7):1843-1854. PMID: 25707487 https://doi.org/10.1111/ajt.13182

38. Kim SH, Hwang S, Hong SK, Ryu JH, Kim BW, You YK, et al. Safety of tacrolimus monotherapy within 12 months after liver transplantation in the era of reduced tacrolimus and mycophenolate mofetil: national registry study. J Clin Med. 2022;11(10):2806. PMID: 35628939 https://doi.org/10.3390/jcm11102806

39. De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Saliba F, et al. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am J Transpl. 2012;12:3008-3020. PMID:22882750 https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04212.x

40. Saliba F, Duvoux C, Gugenheim J, Kamar N, Dharancy S, Salamé E, et al. Efficacy and safety of everolimus and mycophenolic acid with early tacrolimus withdrawal after liver transplantation: a multicenter randomized trial. Am J Transplant. 2017;17(7):1843–1852. PMID: 28133906 https://doi.org/10.1111/ajt.14212

41. Lee SG, Jeng LB, Saliba F, Singh Soin A, Lee WC, De Simone P, et al. Efficacy and safety of everolimus with reduced tacrolimus in liver transplant recipients: 24-month results from the pooled analysis of 2 randomized controlled trials. Transplantation. 2021;105(7):1564–1575. PMID: 33741847 https://doi:10.1097/TP.0000000000003394

42. Cillo U, Saracino L, Vitale A, Bertacco A, Salizzoni M, Lupo F, et al. Very early introduction of everolimus in de novo liver transplantation: results of a multicenter, prospective, randomized trial. Liver Transpl. 2019;25(2):242–251. PMID: 30592371 https://doi.org/10.1002/lt.25400

43. Nashan B, Schemmer P, Braun F, Schlitt HJ, Pascher A, Klein CG, et al. Early everolimus-facilitated reduced tacrolimus in liver transplantation: results from the randomized HEPHAISTOS trial. Liver Transpl. 2022;28(6):998–1010. PMID: 34525259 https://doi.org/10.1002/lt.26298

44. Geissler EK, Schnitzbauer AA, Zülke C, Lamby PE, Proneth A, Duvoux C, et al. sirolimus use in liver transplant recipients with hepatocellular carcinoma: a randomized, multicenter, open-label phase 3 trial. Transplantation. 2016;100(1):116–125. PMID: 26555945 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000000965

45. Rodríguez-Perálvarez M, Guerrero M, Barrera L, Ferrín G, Álamo JM, Ayllón MD, et al. Impact of early initiated everolimus on the recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Transplantation. 2018;102(12):2056–2064. PMID: 29757893 https://doi.org/10.1097/TP.0000000000002270

46. Grigg SE, Sarri GL, Gow PJ, Yeomans ND. Systematic review with meta-analysis: sirolimusor everolimus-based immunosuppression following liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(10):1260–1273. PMID: 30989721 https://doi.org/10.1111/apt.15253

47. Schnitzbauer AA, Filmann N, Adam R, Bachellier P, Bechstein WO, Becker T, et al. mTOR inhibition is most beneficial after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with active tumors. Ann Surg. 2020;272(5):855–862. PMID: 32889867 https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000004280

48. Wiesner RH, Shorr JS, Steffen BJ, Chu AH, Gordon RD, Lake JR. Mycophenolate mofetil combination therapy improves long-term outcomes after liver transplantation in patients with and without hepatitis C. Liver Transpl. 2005;11(7):750–759. PMID: 15973716 https://doi.org/10.1002/lt.20453

49. Bellini A, Finocchietti M, Rosa AC, Masiero L, Trapani S, Cardillo M, et al.; CESIT Study Group. Maintenance immunosuppressive therapy in liver transplantation: results from CESIT study, an Italian retrospective cohort study. BMJ Open. 2024;14(11):e087373. PMID: 39532354 https://doi.org/10.1136/bmjo-pen-2024-087373

50. Kim M, Hwang S, Ahn CS, Moon DB, Ha TY, Song GW, et al. Twenty-year longitudinal follow-up after liver transplantation: a single-center experience with 251 consecutive patients. Korean J Transplant. 2022;36(1):45–53. PMID: 35769427 https://doi.org/10.4285/kjt.21.0031

51. Montano-Loza AJ, Rodríguez-Perálvarez ML, Pageaux GP, Sanchez-Fueyo A, Feng S. Liver transplantation immunology: Immunosuppression, rejection, and immunomodulation. J Hepatol. 2023;78(6):1199–1215. PMID: 37208106 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.030