Факторы риска и прогностическое значение микроваскулярного воспаления аллографта почки

Актуальность: прогностическое значение микроваскулярного воспаления (МВВ) в отсутствие донор-специфических антител (ДСА) при аллотрансплантации почки (АТП) не определено, а предикторы развития такого варианта иммунного конфликта неизвестны.
Целью исследования было определение прогностического значения МВВ и поиск ассоциированных с МВВ клинических факторов.
Материал и методы. В исследование вошли 284 реципиента аллографта почки (АП) в соответствии с критериями включения: совместимость реципиента и донора по группе крови, отрицательный цитотоксический кросс-матч тест, наличие одной или более биопсий АП. У 150 больных регистрировали МВВ, а 134 пациента без МВВ составили группу сравнения. Регистрировали следующие клинические показатели: пол и возраст реципиента, возраст и тип донора (трупная АТП/от живого донора), длительность тепловой/холодовой ишемии, продолжительность заместительной почечной терапии, последнее значение уровня креатинина в крови донора, наличие отсроченной функции (ОФ) АП, иммунологический риск (ИР) (предсуществующие антитела, число HLAmm, количество предшествующих АТП), значения креатинина и протеинурии на момент биопсии. Анализ выживаемости АП оценивали методом Каплана–Мейера. Исходом считали достижение комбинированной конечной точки: возврат на диализ или показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации – 15 мл/мин/1,73 м2 или менее. Для выявления независимых клинических факторов, ассоциированных с риском потери АП и развитием разных иммуноморфологических фенотипов МВВ, применяли мультивариантный регрессионный анализ Кокса.
Результаты. По фенотипам МВВ пациентов распределили на следующие группы: случаи МВВ+ДСА+ (n = 31), соответствовавшие критериям антительно-опосредованного отторжения (Banff, 2013); случаи с МВВ+ДСА-(n = 62) и случаи с неопределенными ДСА (Luminex) (МВВ+ДСА?; n = 57). В подгруппе c МВВ+ДСА- 34 случая протекали с сопутствующим Т-клеточным отторжением (TCMR), а остальные 28 – в виде изолированного МВВ. Выживаемость АП при любом варианте МВВ была ниже, чем в группе сравнения. Медианы периода наблюдения от АТП и от биопсии составили 52 (23; 85) и 39 (13; 77) месяцев соответственно. МВВ было независимо
связано с риском потери АП (Exp(

микроваскулярное воспаление, гломерулит, перитубулярный капиллярит, иммунологический риск, антительно-опосредованное отторжение, выживаемость аллографта почки,

1. Davis, C.L. Transplant: immunology and treatment of rejection / C.L. Davis, D.E. Hricik // Am. J. Kidney Dis. – 2004. – Vol. 43, N. 6. – P. 1116–1137.

2. Wood, K. J. Mechanisms of rejection: current perspectives / K.J. Wood, R. Goto // Transplantation. – 2012. – Vol. 93, N. 1. – P. 1–10.

3. Antibody mediated vascular rejection of kidney allografts: a populationbased study / C. Lefaucheur, A. Loupy, D. Vernerey [et al.] // Lancet. – 2013. – Vol. 381, N. 9863. – P. 313–319.

4. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence / J. Sellarés, D.G. de Freitas, M. Mengel [et al.] // Am. J. Transplant. – 2012. – Vol. 12, N. 2. – P. 388–399.

5. Banff 2013 Meeting Report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions / M. Haas, B. Sis, L.C. Racusen [et al.] // Am. J. Transplant. – 2014. – Vol. 14, N. 2. – P. 272–283.

6. Three-year outcome of isolated glomerulitis on 3-month protocol biopsies of donor HLA antibody negative patients /D. Buob, P. Grimbert, F. Glowacki [et al.] // Transpl. Int. – 2012. – Vol. 25, N. 6. – P. 663–670.

7. Significance and implications of capillaritis during acute rejection of kidney allografts / F.G. Cosio, D.J. Lager, E.C. Lorenz [et al.] // Transplantation. – 2010. – Vol. 89, N. 9. – P. 1088–1094.

8. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure / G. Einecke, B. Sis, J. Reeve [et al.] // Am. J. Transplant. – 2009. – Vol. 9, N. 11. – P. 2520–2531.

9. Microcirculation inflammation associates with outcome in renal transplant patients with de novo donor-specific antibodies / H. de Kort, M. Willicombe, P. Brookes [et al.] // Am. J. Transplant. – 2013. – Vol. 13, N. 2. – P. 485–492.

10. The diffuse extent of peritubular capillaritis in renal allograft rejection is an independent risk factor for graft loss /N. Kozakowski, H. Herkner, G. Böhmig [et al.] // Kidney Int. – 2015. – Vol. 88, N. 2. – Р. 332–340.

11. A critical appraisal of methods to grade transplant glomerulitis in renal allograft biopsies / I. Batal, J.G. Lunz, N. Aggarwal [et al.] // Am. J. Transplant. – 2010. – Vol. 10, N. 11. – P. 2442– 2452.

12. Banff 97 working classification of renal allograft pathology / L.C. Racusen, K. Solez, R.B. Colvin [et al.] // Kidney Int. – 1999. – Vol. 55, N. 2. – P. 713–723.

13. Прогноз выживаемости почечного трансплантата: иммунологический риск и тип отторжения / М.С. Храброва, В.А. Добронравов, А.В. Набоков [и др.] // Нефрология. – 2015. – Т. 19, № 4. – С. 41–50.

14. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions / K. Solez, R. B. Colvin, L. C. Racusen [et al.] // Am. J. Transplant. – 2008. –Vol. 8, N. 4. – P. 753–760.

15. Long-term kidney allograft survival in patients with transplant glomerulitis/A. Nabokow, V.A. Dobronravov,M.S. Khrabrova [et al.] // Transplantation. – 2015. – Vol.99, N.2. – P. 331–339.

16. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group / A.S. Levey, J.P. Bosch, J.B. Lewis [et al.] // Ann. Intern. Med. – 1999. – Vol. 130, N. 6. – P. 461–470.

17. Filippone, E.J. The specificity of acute and chronic microvascular alterations in renal allografts / E.J. Filippone, J.L. Farber // Clin. Transplant. – 2013. – Vol. 27, N. 6. – P. 790–798.

18. A new diagnostic algorithm for antibody-mediated microcirculation inflammation in kidney transplants / B. Sis, G.S. Jhangri, J. Riopel [et al.] // Am. J. Transplant. – 2012. – Vol. 12, N. 5. – P. 1168–1179.

19. Peritubular capillaritis in renal allografts: prevalence, scoring system, reproducibility and clinicopathological correlates / I.W. Gibson, W. Gwinner, V. Bröcker [et al.] // Am. J. Transplant. – 2008. – Vol.8, N. 4. – P. 819–825.

20. Quantifying renal allograft loss following early antibody-mediated rejection / B.J. Orandi, E.H. Chow, A. Hsu [et al.] // Am. J. Transplant. – 2015. – Vol. 15, N. 2. – P. 489–498.

21. Добронравов, В.А. Частота выявления и прогноз антительно-опосредованного отторжения при аллотрансплантации почки / В.А. Добронравов, М.С. Храброва, А.О. Мухаметдинова и др. // Нефрология. – 2016. – Т. 20, № 6 – С. 83–91.

22. Морфологические особенности позднего отторжения трансплантированной почки и их прогностическое значение / Е.С. Столяревич, Л.Ю. Артюхина, И.Г. Ким [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2014. – Т. 16, № 2. – С. 30–38.

23. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study / M. Naesens, D.R. Kuypers, K. De Vusser [et al.] // Transplantation. – 2014. – Vol. 98, N. 4. – P. 427–435.

24. Acute cellular rejection: impact of donor-specific antibodies and C4d / M. Willicombe, C. Roufosse, P. Brookes [et al.] // Transplantation. – 2014. – Vol. 97, N. 4. – P. 433–439.

25. Designation of T-cell-mediated rejection type Ib and IIa reflects the type of rejection rather than the severity in the Banff classification / K. Wu, K. Budde, D. Schmidt [et al.] // Exp. Clin. Transplant. – 2014. – Vol. 12, N. 5. – P. 415–423.

26. Drachenberg, C.B. Endothelial injury in renal antibody-mediated allograft rejection: a schematic view based on pathogenesis / C.B. Drachenberg, J.C. Papadimitriou // Transplantation. – 2013. – Vol. 95, N. 9. – P. 1073–1083.

27. Vascular endothelium as a target of immune response in renal transplant rejection [Электронный ресурс] / G. Piotti, A. Palmisano, U. Maggiore [et al.] // Front. Immunol. – 2014. – Режим доступа: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2014.00505/full

28. CXC and CC chemokines in humanrenal epithelial cells by inflammatory cytokines / E. Thorburn, L. Kolesar, E. Brabcova [et al.] // APMIS. – 2009 Vol. 117, N.7. – P. 477–487.

29. Non-HLA antibodies: angiotensin II type 1 receptor (anti-AT1R) and endothelin1 type A receptor (anti-ETAR) are associated with renal allograft injury and graft loss / M. Banasik, M. Boraty

30. Anti-perlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury / H. Cardinal, M. Dieude, N. Brassard [et al.] // Am. J. Transplant. – 2013. – Vol.13, N. 4. – P. 861–874.

31. Serum analysis after transplant nephrectomy reveals restricted antibody specificity patterns against structurally defined HLA class I mismatches / O.A. Adeyi, A.L. Girnita, J. Howe [et al.] // Transplant. Immunol. – 2005. – Vol. 14, N. 1. – P. 53–62.

32. Donor-specific antibodies after ceasing immunosuppressive therapy, with or without an allograft nephrectomy / A. Del Bello, N. Congy-Jovilet, F. Sallusto [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. – 2012. – Vol.7, N. 8. – P. 1310–1319.

33. Magil, A.B. Infiltrating cell types in transplant glomerulitis: relationship to peritubular capillary C4d deposition / A.B. Magil // Am. J. Kidney Dis. – 2005. – Vol. 45, N. 6. – P. 1084–1089.

34. Prognostic factors for kidney allograft survival in the Eurotransplant Senior Program / R. Bahde, T. Vowinkel, J. Unser [et al.] // Ann. Transplant. – 2014. – Vol. 19. – P. 201–209.

35. Incidence, risk factors, and outcomes of delayed graft function in deceased donor kidney transplantation in a Brazilian center / M.S. Helfer, A.R. Vicari, F. Spuldaro [et al.] // Transplant. Proc. – 2014. – Vol. 46, N. 6. – P. 1727–1729.

36. Delayed graft function and the risk of acute rejection in the modern era of kidney transplantation / W.K. Wu, O. Famure, Y. Li, S. Kim // Kidney Int. – 2015. – Vol.88, N.4. – P.851–858.