Парадокс: печеночная недостаточность «защищает» больного?

Несмотря на то, что ключевая роль печени в формировании иммунных реакций организма на повреждение не вызывает сомнений, механизмы ослабления иммунного ответа на инфекционное и неинфекционное повреждения у пациентов с печеночной недостаточностью остаются неясными. Представлена оригинальная гипотеза формирования путей ограничения амплитуды реакций системного воспалительного ответа у пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени. Основой гипотезы является представление о том, что вследствие снижения интенсивности естественной стимуляции мембранных рецепторов mСD14 лигандами инфекционной природы нарушается основной механизм индукции системных иммунных реакций печеночными макрофагами (клетками Купфера), что, по мнению авторов, приводит к ограничениям интенсивности и амплитуды защитных иммунных реакций. Таким образом, объясняется ряд клинических феноменов, наблюдающихся у пациентов с печеночной недостаточностью/дисфункцией, заключающихся в сниженной реактивности организма в целом к повреждению инфекционными и неинфекционными агентами. Авторы считают возможным использование данной гипотезы для поиска новых направлений по предупреждению гиперреактивности иммунной системы при сепсисе, а также для коррекции лечебных стратегий ведения пациентов с высоким риском инфекционных осложнений после операции по трансплантации печени.

1. Torio C.M., Andrews R.M. National Inpatient Hospital Costs: The most Expansive Conditions by Payer, 2011. Healthcare Cost and Utilization Pro ject (HCUP) Statistical Briefs, Publi sher: Agency for Health Care Policy and Research (US); Statistical brief #160. PMID:24199255

2. Руммо О.О. Семь лет трансплантации печени в Республике Беларусь. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015; (2) (Трансплантация и донорство органов: материалы Второго Рос. нац. конгр., г. Москва, 8–10 июня 2015 г.): 100–104.

3. Song A.T., Avelino-Silva V.I., Pecora R.A. et al. Liver transplantation: Fifty years of experience. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (18): 5363–5374. PMID:24833866 DOI:10.3748/wjg.v20.i18.5363

4. Mueller A.R., Platz K.P., Kremer B. Early postoperative complications following liver transplantation. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004; 18 (5): 881–900. PMID:15494284 DOI:10.1016/j.bpg.2004.07.004

5. Kehlet H., Wilmore D.W. Multimodal strategies to improve surgical outcome. Am. J. Surg. 2002; 183 (6): 630–641. PMID:12095591

6. Arroyo V, Jiménez W. Complication of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem. J Hepatol. 2000; 32 (Suppl.1): 157–170. PMID:10728802

7. Федосьина Е.А., Маевская М.В. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. РЖГГК. 2007; (2): 4–9.

8. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология. 2009; 1: 66–76.

9. Janeway C.A. Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20: 197–216. PMID:11861602 DOI:10.1146/annurev.immunol.20.083001.084359

10. Seong S.Y., Matzinger P. Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responces. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4 (6): 469–478. PMID:15173835 DOI:10.1038/nri1372

11. Chen G.Y., Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reaction to demage. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10 (12): 826–37. PMID:21088683 DOI:10.1038/nri2873

12. Kumar H., Kawai T., Akira S. Pathogen recognition by the innate immune system. Int. Rev. Immunol. 2011; 30 (1): 16–34. PMID:21235323 DOI:10.3109/08830185.2010.529976

13. Hailman E., Lichenstein H.S., Wurfel M.M. et al. Lipopolysaccharide (LPS) binding protein accelerates binding of LPS to CD14. J. Exp. Med. 1994; 179 (1): 269–277. PMID:7505800

14. Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S. et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990; 249 (4975): 1431–1433. PMID:1698311

15. Zweigner J., Schumann R.R., Weber J.R. The role of lipopolysaccharidebinding protein in modulation the innate immune response. Microbes. Infect. 2006; 8 (3): 946–952. PMID:16483818 DOI:10.1016/j.micinf.2005.10.006

16. Красуцкая C.А., Ефимов Д.Ю., Фролова М.А. и др. Патогенетическая роль ТЛР- рецепторов в развитии осложнений после трансплантации солидных органов. Военная медицина. 2016; (3): 133–137.

17. Deng M., Scott M.J., Loughran P. et al. Lipopolysaccharide clearance, bacterial clearance, and systemic inflammatory responses are regulated by cell typespecific functions of TLR4 during sepsis. J. Immunol. 2013; 190 (10): 5152–5160. PMID:23562812 DOI:10.4049/jimmunol.1300496

18. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 805–820. PMID:20303872 DOI:10.1016/j.cell.2010.01.022

19. Sakr Y., Dubois M.J., De Backer D. et al. Persistent microcirculatory alterations are assotiated with organ failure and death in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004; 32 (9): 1825–1831. PMID:15343008

20. Sjövall F., Morota S., Hansson M.J. et al. Temporal increase of platelet mitochondrial is negatively associated with clinical outcome in patients with sepsis. Crit. Care. 2010; 14 (6): R214. PMID:21106065 DOI:10.1186/cc9337

21. Leverve X.M. Mitochondrial function and substrate availability. Crit. Care Med. 2007; 35 (9, Suppl): S454– 460. PMID:17713393 DOI:10.1097/01.CCM.0000278044.19217.73

22. Lescot T., Karvellas C., Beaussier M., Magder S. Asquired Liver Injury in the Intensive Care Unit. Anesthesiology. 2012; 117 (4): 898–904. PMID:22854981 DOI:10.1097/ALN.0b013e318266c6df

23. Bauer M., Press A.T., Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury. Curr. Opin. Crit. Care. 2013; 19 (2): 123–127.

24. Geier A., Frickert P., Trauner M. Mechanisms of disease: mechanisms and clinical applications of cholestasis in sepsis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 (10): 574–585. PMID:17008927 DOI:10.1038/ncpgasthep0602

25. Su G.L., Simmons R.L., Wang S.C. Lipopolysaccharide binding protein participation in cellular activation by LPS. Crit. Rev. Immunol. 1995; 15 (3–4): 201– 214. PMID:8834448

26. Ефимов Д.Ю., Коротков С.В., Киреева А.И. и др. Ассоциация между полиморфизмом рецепторов TLR-4 донора и риском острого отторжения после трансплантации печени. Военная медицина. 2016; (3): 49–55.

27. Ефимов Д.Ю., Коритко А.А., Янушевская Е.А. и др. Ассоциация уровня растворимых цитокинов с развитием послеоперационных осложнений после трансплантации печени. Военная медицина. 2016; (1): 75–80.

28. Ефимов Д.Ю., Носик А.В., Жук Г.В. и др. Механизмы и оценка аллореактивности при трансплантации печени. Медицинский журнал 2016; (1): 50–55.

29. Efimov D., Shcherba A.E., Dzyadzko A.M. et al. Association between donor toll-like receptors-4 polymorphism and acute rejection after liver transplantation in Belarus. Transplantation. 2016; 100 (7S: Abst. 26th International Congress of Transplantation Society, Hong Kong, 18–23 Aug. 2016): S487. DOI:10.1097/01.tp.0000490147.72544.1a

30. Shcherba A.E., Kustanovich A.M., Kireyeva A.I. et al. Association of rs 913930 genotypes of TLR-4 gene with early graft dysfunction after liver transplantation. Transplantation. 2015; 99 (7S– 1: Abst. 21st Annual International Congress, Chicago, 8–11 July 2015): 236–237.

31. Howell J., Gow P., Angus P., Visvanathan K. Role of toll-like receptors in liver transplantation. Liver Transpl. 2014; 20(3): 270–280. PMID:24243591 DOI:10.1002/lt.23793

32. Testro A.G., Visvanathan K., Skinner N. et al. Acute allograft rejection in human liver transplant recipients is associated with signaling through tolllike receptor 4: TLR4 and liver allograft rejection. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 26 (1): 155–163. PMID:21175809 DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06324.x

33. Wang F.P., Li L., Li J. et al. High mobility group Box-1 promotes the proliferation and migration of hepatic stellate cells via TLR4-Dependent signal pathways of PI3K/Akt and JNK. PLoS One. 2013; 8 (5): e64373. PMID:23696886 DOI:10.1371/journal.pone.0064373

34. John B., Klein I., Crispe I.N. Immune role of hepatic TLR-4 revealed by orthotopic mouse liver transplantation. Hepatology. 2007; 45 (1): 178–186. PMID:17187407 DOI:10.1002/hep.21446

35. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296 (5566): 301– 305. PMID: 11951032 DOI:10.1126/science.1071059

36. Laskin D.L. Nonparenchymal cells and hepatotoxicity. Semin. Liver Dis. 1990; 10 (4): 293– 304. PMID:2281337 DOI:10.1055/s-2008-1040485

37. Rappaport A.M. The microcirculatory acinar concept of normal and pathological hepatic structure. Beitr. Pathol. 1976; 157 (3): 215–43. PMID:1275864

38. Trauner M., Fickert P., Stauber R.E. Inflammation induced cholestasis. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14 (10): 946– 959. PMID:10530489

39. Meynaar I.A., Droog W., Batstra M. et al. In critically ill patients, serum procalcitonin is more useful in dif ferentiating between sepsis and SIRS then CRP, IL-6 or LPB. Crit. Care Res. Pract. 2011; 2011: 594645. PMID:21687569 DOI:10.1155/2011/594645

40. Leli C., Ferranti M., Marrano U. et al. Diagnostic accuracy of presepsin (sCD14-ST) and procalcitonin for prediction of bacteraemia and bacterial DNAaemia in patients with suspected sepsis. J. Med. Microbiol. 2016; 65 (8): 713–719. PMID:27170331 DOI:10.1099/jmm.0.000278

41. Zheng Z., Jiang L., Ye L. et al. The accuracy of presepsin for the diagnosis of sepsis from SIRS: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intensive Care. 2015; 5 (1): 48. PMID:26642970 DOI:10.1186/s13613-015-0089-1

42. Zhang X., Liu D., Liu Y.N. et al. The accuracy of presepsin (sCD14-ST) for the diagnosis of sepsis in adults: a meta-analysis. Crit. Care. 2015; 19: 323. PMID:26357898 DOI:10.1186/s13054-015-1032-4

43. Richardson P.D. Physiological regulation of the hepatic circulation. Fed. Proc. 1982; 41(6): 2111–2116. PMID:6804268

44. Schreiber G., Urban J. The synthesis and secretion of albumin. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1978; 82: 27–95. PMID:210488

45. Abdelmegeed M.A., Song B.J. Functional Roles of Protein Nitration in Acute and Chronic Liver Diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2014; 2014: 149627. PMID:24876909 DOI:10.1155/2014/149627

46. Dembic Z. The Cytokines of the Immune System. The Role of Cytokines in Disease Related to Immune Response. 1st ed. 2015: 320.

47. Perrakis A., Stirkat F., Croner R.S. et al. Prognostic and diagnostic value of procalcitonin in the post-transplant setting after liver transplantation. Arch. Med. Sci. 2016; 12 (2): 372– 379. DOI:10.5114/aoms.2016.59264

48. Conti F., Dall'Agata M., Gramenzi A., Biselli M. Biomarkers for the early diagnosis of bacterial infection and the surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Biomark. Med. 2015; 9 (12): 1343–1351. PMID:26580585 DOI:10.2217/bmm.15.100

49. Kaido T., Ogawa K., Fujimoto Y. et al. Perioperative changes of procalcitonin levels in patients undergoing liver transplantation. Transpl. Infect. Dis. 2014; 16 (5): 790–796. PMID:25154523 DOI:10.1111/tid.12282

50. Strande J.L., Routhu K.V., Hsu A. et al. Gadolinium decreases inflammation related to myocardial ischemia and reperfusion injury. J. Inflamm. (Lond). 2009; 6: 34. PMID:20003243 DOI:10.1186/1476-9255-6-34

51. Uchida M., Takemoto Y., Nagasue N. et al. Effect of verapamil on hepatic reperfusion injury after prolonged ischemia in pigs. J. Hepatol. 1994; 21 (2): 217–223. PMID:7989712

52. Hardy K.J., Tancheroen S., Shulkes A. Hepatic ischemia-reperfusion injury modification during liver surgery in rats: pretreatment with nifedipine or misoprostol. Liver Transpl. Surg. 1995; 1 (5): 302–310. PMID:9346587

53. Isozaki H., Fujii K., Nomura E., Hara H. Calcium concentration in hepatocytes during liver ischaemia-reperfusion injury and the effects of diltiazem and citrate on perfused rat liver. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 12 (3): 291–297. PMID:10750649

54. Strieter R.M., Remick D.G., Ward P.A. et al. Cellular and molecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production by pentoxifylline. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988; 155 (3): 1230–1236. PMID: 2460096

55. Lemasters J.J., Thurman R.G. Reperfusion injury after liver preservation for transplantation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37: 327–338. PMID:9131256 DOI:10.1146/annurev.pharmtox.37.1.327

56. Wu X., Qian G., Zhao Y., Xu D. LBP inhibitory peptide reduces endotoxininduced macrophage activation and mortality. Inflamm. Res. 2005; 54 (11): 451–457. PMID:16307218 DOI:10.1007/s00011-005-1378-1

57. Ackland G.L., Gutierrez Del Arroyo A., Yao S.T. et al. Low-molecular-weight polyethylene glycol improves survival in experimental sepsis. Crit. Care Med. 2010; 38 (2): 629–636. PMID:20009757 DOI:10.1097/CCM.0b013e3181c8fcd0

58. Closa D., Bardají M., Hotter G. et al. Hepatic involvement in pancreatitisinduced lung damage. Am. J. Physiol. 1996; 270 (1, Pt 1): G6-13. PMID:8772495

59. Hoyos S., Granell S., Heredia N. et al. Influence of portal blood on the development of systemic inflammation associated with experimental acute pancreatitis. Surgery. 2005; 137 (2): 186–191.

60. Brockmann J.G. Liver damage du ring organ donor procurement in donation after circulatory death compared with donation after brain death. Br. J. Surg. 2013; 100 (3): 386– 387. PMID:23300073 DOI:10.1002/bjs.9010

61. Щерба А.Е., Коротков С.В, Ефимов Д.Ю. и др. Предреперфузионная портально- артериальная перфузия трансплантата печени раствором HTK, cодержащим такролимус, уменьшает частоту возникновения ранней дисфункции трансплантата печени. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2015; (3): 24–31.

62. Shcherba A., Korotkov S., Efimov D. et al. Portal and arterial flushing with HTK and tacrolimus can attenuate the incidence of early liver allograft dysfunction. J. Transl. Med. Res. 2016; 21 (2): 109–115. DOI:10.21614/jtmr-21-2-82

63. Zhou F., Peng Z., Murugan R., Kellum J.A. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis a randomized trials. Crit. Care Med. 2013; 41 (9): 2209– 2220. PMID:23860248 DOI:10.1097/CCM.0b013e31828cf412

64. Livigni S., Bertolini G., Rossi C. et al. Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (СPFA) in patients with septic shock. A multicenter randomized controlled clinical trial. BMJ Open. 2014; 4 (1): e003536. DOI:10.1136/bmjopen-2013-003536

65. Born F., Pichmaier M., Peter S. et al. Systemic Inflammatory Response Syndrome in der Herzchirurgie: Neue Therapiemӧglichkeiten durch den Einsatz eines Cytokin-Adsorbers während EKZ? Kardiotechnik. 2014; 2: 41–46. DOI:10.3410/f.726162225.793514812

66. Ярустовский М.Б., Абрамян M.В., Кротенко Н.П. и др. Новая концепция сочетанного применения экстракорпоральных методов гемокоррекции в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса у пациентов после кардиохирургических операций. Анестезиол. и реаним. 2015; 60 (5): 75–80.