Опыт использования полиметилметакрилатных мембран для удаления антител к HLA методом гемодиализа у реципиентов почечного трансплантата

Введение. У реципиентов с предсуществующей сенсибилизацией несовместимыми антигенами главного комплекса гистосовместимости выживаемость почечного трансплантата при повторных пересадках напрямую зависит от уровня в венозной крови анти-HLA-антител. Несмотря на многолетний опыт использования различных методов: плазмаферез, каскадная фильтрация, иммуносорбция, внутривенное введение иммуноглобулинов, использование поликлональных антилимфоцитарных препаратов, поиск более доступных способов снижения уровня анти-HLA-антител непосредственно перед и после трансплантации почки остается актуальным до настоящего времени.

Цель исследования. Оценить влияние диализаторов на основе полиметилметакрилатных мембран на снижение титра анти-HLA-антител у реципиентов почечных трансплантатов.

Материал и методы. В исследование были включены 20 реципиентов трансплантата почки. Основную группу составили 10 больных, которым в ранние сроки после операции с целью снижения титра анти-HLA-антител проводили гемодиализ с использованием диализаторов на основе полиметилметакрилатных мембран. Всего выполнено 53 процедуры гемодиализа, в среднем 5,3 на 1 больного. Ретроспективно проанализированы результаты обследования 10 реципиентов группы сравнения, которым в те же сроки после трансплантации почки с целью снижения титра анти-HLA-антител проводили плазмаферез. Всего проведено 38 сессий плазмафереза, в среднем 3,8 на 1 пациента.

Результаты. В основной группе через сутки после процедуры гемодиализа с использованием диализаторов на основе полиметилметакрилатных мембран у 60% пациентов (у 6 больных из 10) отметили снижение уровня анти-HLA-антител (в среднем на 28,3%), а в 4 случаях – его повышение. В то же время в группе сравнения после сеанса плазмафереза снижение уровня анти-HLA-антител отмечали у 80% больных (у 8 из 10) в среднем на 44,6%, а в 2 случаях, напротив, наблюдали его увеличение. Отметим, что статистически значимых различий между пациентами сравниваемых групп как по количеству положительных результатов (р>0,05, точный критерий Фишера), так и по величине снижения содержания анти-HLA-антител (р>0,05, критерий Манна–Уитни) выявлено не было. На 2-е и 5-е сутки, как после процедуры гемодиализа с использованием диализаторов на основе полиметилметакрилатных мембран, так и после сеанса плазмафереза, в 50% случаев у пациентов отмечали увеличение содержание анти-HLA-антител по сравнению с исходными показателями. В остальных случаях уровень антител к антигенам главного комплекса гистосовместимости в обеих группах по сравнению с исходными значениями уменьшался.

Заключение. Использование диализаторов с полиметилметакрилатными мембранами представляется перспективным у реципиентов почечного аллотрансплантата с высоким уровнем предсуществующих анти- HLA-антител на период олигоанурии, до восстановления функции почечного аллотрансплантата, поскольку осуществляется одновременно и гемодиализ, и сорбция предсуществующих (а также вновь синтезируемых) антител.

1. Lachmann N, Terasaki PI, Schonemann C. Donor-specific HLA antibodies in chronic renal allograft rejection: a prospective trial with a four-year followup. Clin Transpl. 2006: 171–199. PMID: 18365377

2. Mizutani K, Shibata L, Ozawa M, Esquenazi V, Rosen A, Miller J, et al. Detection of HLA and MICA antibodies before kidney graft failure. Clin Transpl. 2006: 255–264. PMID: 18365383

3. Tanabe K, Ishida H, Omoto K, Shimizu T, Shirakawa H. Antibodymediated rejection: a single center experience at Tokyo Women's Medical University. Clin Transpl. 2006: 363–369. PMID: 18365390

4. Lefaucheur C, Loupy A, Hill GS, Andrade J, Nochy D, Antoine C, et al. Preexisting donor-specific HLA antibodies predict outcome in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2010;21(8):1398–1406. PMID: 20634297 https://doi.org/10.1681/ASN.2009101065

5. Terasaki PI. Predicting kidney graft failure by HLA antibodies: a prospective trial. Am J Transpl. 2004;4:438–443. PMID: 14961999

6. Akalin E, Dinavahi R, Friedlander R, Ames S, de Boccardo G, Sehgal V, et al. Addition of plasmapheresis dicreases the incidence of acute antibody-mediated rejection in sensitized patients with strong donor-specific antibodies. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(4):1160–1167. PMID: 18337549 https://doi.org/10.2215/CJN.05321107

7. Belitsky P, MacDonald AS, Lawen J, McAlister V, Bitter-Suermann H, Kiberd B. Use of rabbit anthymocyte globulin for inducation immunosuppression in high-risk kidney transplant recipients. Transplant Proc. 1997;29(7 Suppl 1):16S–17S. PMID: 9366920 https://doi.org/10.1016/S0041-1345(97)80003-6

8. Niwa T, Miyazaki T, Maeda K. Removal of furancarboxylic acid, a protein- bound uremic toxin, by hemodialysis using large – pore membrane dialyzer. Jpn J Artif Organs. 1995;24(3):694–696. https://doi.org/10.11392/jsao1972.24.694

9. Kunitomo T, Takeyama T, Kataoka H. Development of a PMMA membrane which can remove beta 2-microglobulin and its clinical significance. Contrib Nephrol. 1995;112:145–155. PMID: 7554986 https://doi.org/10.1159/000424103

10. Galli F, Benedetti S, Buoncristiani U, Piroddi M, Conte C, Canestrari F, et al. The effect of PMMA-based proteinleaking dialyzers on plasma homocysteine levels. Kidney Int. 2003;64(2):748–755. PMID: 12846775 https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00134.x

11. Galli F, Benedetti S, Floridi A, Canestrari F, Piroddi M, Buoncristiani E, et al. Glycoxidation and inflammatory markers in patients on treatment with PMMA- based protein-leaking dialyzers. Kidney Int. 2005;67(2):750–759. PMID: 15673326 https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.67138.x

12. Aoike I. Long-term clinical experience with PMMA membrane. In: Ronco C. (ed.) Polymethylmethacrylate. A flexible membrane for a tailored dialysis. Contributions to Nephrology. Basel, Karger, 1999; 125. р. 205–212.

13. Ishikawa I, Chikazawa Y, Sato K, Nakagawa M, Imamura H, Hayama S, et al. Proteomic analysis of serum, outflow dialysate and adsorbed protein onto dialysis membranes (polysulfone and PMMA) during hemodialysis treatment using SELDI- TOF-MS. Am J Nephrol. 2006;26(4):372–380. PMID: 16873993 https://doi.org/10.1159/000094779

14. Birk HW, Kistner A, Wizemann V, Schiitterle G. Protein adsorption by artificial membrane materials under filtration condition. Artif Organs. 1995;19:411–415. PMID: 7625919

15. Lin HH, Liu YL, Liu JH, Chou CY, Yang YF, Kuo HL, et al. Uremic pruritus, cytokines, and polymethylmethacrylate artificial kidney. Artif Organs. 2008;32(6):468–472. PMID: 18422797 https://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2008.00568.x

16. Cohen G, Rudnicki M, Schmaldienst S, Horl WH. Effect of dialysis on serum/plasma levels of free immunoglobulin light chains in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:879–883. PMID: 11981077

17. Contin C, Pitard V, Delmas Y, Pelletier N, Defrance T, Moreau JF, et al. Potential role of soluble CD40 in the humoral immune response impairment of ureamic patients. Immunology. 2003;110(1):131–140. PMID: 12941150

18. Hakim RM, Fearon DT, Lazarus JM. Biocompatibility of dialysis membranes: effects of chronic complement activation. Kidney Int. 1984;26(2):194–200. PMID: 6334194

19. Vaslaki L, Major L, Berta K, Karatson A, Misz M, Pethoe F, et al. On-Line Haemodiafiltration versus Haemodialy 1. Lachmann N, Terasaki PI, Schonemann C. Donor-specific HLA antibodies in chronic renal allograft rejection: a prospective trial with a four-year followup. Clin Transpl. 2006: 171–199. PMID: 18365377

20. Mizutani K, Shibata L, Ozawa M, Esquenazi V, Rosen A, Miller J, et al. Detection of HLA and MICA antibodies before kidney graft failure. Clin Transpl. 2006: 255–264. PMID: 18365383

21. Tanabe K, Ishida H, Omoto K, Shimizu T, Shirakawa H. Antibodymediated rejection: a single center experience at Tokyo Women's Medical University. Clin Transpl. 2006: 363–369. PMID: 18365390

22. Lefaucheur C, Loupy A, Hill GS, Andrade J, Nochy D, Antoine C, et al. Preexisting donor-specific HLA antibodies predict outcome in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2010;21(8):1398–1406. PMID: 20634297 https://doi.org/10.1681/ASN.2009101065

23. Terasaki PI. Predicting kidney graft failure by HLA antibodies: a prospective trial. Am J Transpl. 2004;4:438–443. PMID: 14961999

24. Akalin E, Dinavahi R, Friedlander R, Ames S, de Boccardo G, Sehgal V, et al. Addition of plasmapheresis dicreases the incidence of acute antibody-mediated rejection in sensitized patients with strong donor-specific antibodies. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(4):1160–1167. PMID: 18337549 https://doi.org/10.2215/CJN.05321107

25. Belitsky P, MacDonald AS, Lawen J, McAlister V, Bitter-Suermann H, Kiberd B. Use of rabbit anthymocyte globulin for inducation immunosuppression in high-risk kidney transplant recipients. Transplant Proc. 1997;29(7 Suppl 1):16S–17S. PMID: 9366920 https://doi.org/10.1016/S0041-1345(97)80003-6

26. Niwa T, Miyazaki T, Maeda K. Removal of furancarboxylic acid, a protein- bound uremic toxin, by hemodialysis using large – pore membrane dialyzer. Jpn J Artif Organs. 1995;24(3):694–696. https://doi.org/10.11392/jsao1972.24.694

27. Kunitomo T, Takeyama T, Kataoka H. Development of a PMMA membrane which can remove beta 2-microglobulin and its clinical significance. Contrib Nephrol. 1995;112:145–155. PMID: 7554986 https://doi.org/10.1159/000424103

28. Galli F, Benedetti S, Buoncristiani U, Piroddi M, Conte C, Canestrari F, et al. The effect of PMMA-based proteinleaking dialyzers on plasma homocysteine levels. Kidney Int. 2003;64(2):748–755. PMID: 12846775 https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00134.x

29. Galli F, Benedetti S, Floridi A, Canestrari F, Piroddi M, Buoncristiani E, et al. Glycoxidation and inflammatory markers in patients on treatment with PMMA- based protein-leaking dialyzers. Kidney Int. 2005;67(2):750–759. PMID: 15673326 https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.67138.x

30. Aoike I. Long-term clinical experience with PMMA membrane. In: Ronco C. (ed.) Polymethylmethacrylate. A flexible membrane for a tailored dialysis. Contributions to Nephrology. Basel, Karger, 1999; 125. р. 205–212.

31. Ishikawa I, Chikazawa Y, Sato K, Nakagawa M, Imamura H, Hayama S, et al. Proteomic analysis of serum, outflow dialysate and adsorbed protein onto dialysis membranes (polysulfone and PMMA) during hemodialysis treatment using SELDI- TOF-MS. Am J Nephrol. 2006;26(4):372–380. PMID: 16873993 https://doi.org/10.1159/000094779

32. Birk HW, Kistner A, Wizemann V, Schiitterle G. Protein adsorption by artificial membrane materials under filtration condition. Artif Organs. 1995;19:411–415. PMID: 7625919

33. Lin HH, Liu YL, Liu JH, Chou CY, Yang YF, Kuo HL, et al. Uremic pruritus, cytokines, and polymethylmethacrylate artificial kidney. Artif Organs. 2008;32(6):468–472. PMID: 18422797 https://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2008.00568.x

34. Cohen G, Rudnicki M, Schmaldienst S, Horl WH. Effect of dialysis on serum/plasma levels of free immunoglobulin light chains in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:879–883. PMID: 11981077

35. Contin C, Pitard V, Delmas Y, Pelletier N, Defrance T, Moreau JF, et al. Potential role of soluble CD40 in the humoral immune response impairment of ureamic patients. Immunology. 2003;110(1):131–140. PMID: 12941150

36. Hakim RM, Fearon DT, Lazarus JM. Biocompatibility of dialysis membranes: effects of chronic complement activation. Kidney Int. 1984;26(2):194–200. PMID: 6334194

37. Vaslaki L, Major L, Berta K, Karatson A, Misz M, Pethoe F, et al. On-Line Haemodiafiltration versus Haemodialy