Вероятность развития несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от генотипа киллерного иммуноглобулиноподобного рецептора реципиента

Введение. Натуральные киллеры – «первая линия» противоопухолевой и противовирусной защиты в ранние сроки после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Количественные характеристики достигают нормальных значений уже в первый месяц после введения реципиенту стволовых клеток крови. Самотолерантность натуральных киллеров достигается за счет множества рецепторов на их поверхности, но ключевую роль играют киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы. Их роль заключается в распознавании «своих» клеток и блокировке сигналов, направленных на уничтожение собственных клеток. Знание функциональной активности натуральных киллеров привело к изучению влияния несовпадений гена ингибирующего рецептора и лиганда на развитие несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Цель. Изучить вероятность развития несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от генотипа киллерного иммуноглобулиноподобного рецептора реципиента.
Материал и методы. В исследовании было выполнено генотипирование киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов 66 реципиентам стволовых клеток крови методом полимеразной цепной реакции. В зависимости от генотипа с помощью онлайн-калькулятора рецепторы классифицировали как «наилучший», «лучший» и «нейтральный». Конечной точкой оценки было развитие несостоятельности трансплантата при наличии различных генотипов иммуноглобулиноподобных рецепторов у реципиента.
Результаты. По полученным данным, наличие у реципиента «лучшего» и «наилучшего» генотипа киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов статистически значимо повышало риски развития различных форм несостоятельности трансплантата.
Заключение. Присутствие генотипа КИР2DL3 у реципиента гемопоэтических стволовых клеток значительно (в 3 раза) уменьшает вероятность развития первичной несостоятельности трансплантата. Указанный результат имеет важное значение в прогностическом плане, хотя в настоящее время путей влияния на него не разработано. Наличие «наилучшего» генотипа киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов у реципиента увеличивает вероятность развития несостоятельности трансплантата более чем в 3 раза по сравнению с лучшим и нейтральным генотипом (44,4% vs 13,4%).

1. Becker PS, Suck G, Nowakowska P, Ullrich E, Seifried E, Bader P, et al. Selection and expansion of natural killer cells for NK cell-based immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(4):477–484. PMID: 26810567 https://doi.org/10.1007/s00262-016-1792-y

2. Raulet DH, Vance RE. Self-tolerance of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2006;6(7):520–531. PMID: 16799471 https://doi.org/10.1038/nri1863

3. Михальцова Е.Д., Попова Н.Н., Дроков М.Ю., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Васильева В.А. и др. Влияние режимов профилактики РТПХ на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Медицинская иммунология. 2021;23(5):1125–1136. https://doi.org/10.15789/1563-0625-IOG-2167

4. Мелкова К.Н., Шароян Ж.В., Фролов Г.П. Естественные киллеры: лицензия на убийство. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):273–279. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2020-13-3-273-279

5. Ullah MA, Hill GR, Tey SK. Functional reconstitution of natural killer cells in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2016;7:144. PMID: 27148263 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00144 eCollection 2016.

6. Mikhaltsova E, Drokov MY, Davydova JO, Kuzmina LA, Popova N, Dubnyak D, et al. Impact of post-transplant high-dose cyclophosphamide on reconstitution in bone marrow recipients. Blood. 2017;130(Suppl 1):5485. https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.5485.5485

7. Bignon JD, Gagne K. KIR matching in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Immunol. 2005;17(5):553–559. PMID: 16085405 https://doi.org/10.1016/j.coi.2005.07.014

8. Zhao XY, Yu XX, Xu ZL, Cao XH, Huo MR, Zhao XS, et al. Donor and host coexpressing KIR ligands promote NK education after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Adv. 2019;3(24):4312–4325. PMID: 31869417 https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000242

9. Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature. 1986;319(6055):675–678. PMID: 3951539 https://doi.org/10.1038/319675a0

10. Cooper MA, Fehniger TA, Turner SC, Chen KS, Ghaheri BA, Ghayur T, et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset. Blood. 2001;97(10):3146–3151. PMID: 11342442 https://doi.org/10.1182/blood.v97.10.3146

11. Montaldo E, Del Zotto G, Della Chiesa M, Mingari MC, Moretta A, De Maria A, et al. Human NK cell receptors/markers: a tool to analyze NK cell development, subsets and function. Cytometry A. 2013;83(8):702–713. PMID: 23650273 https://doi.org/10.1002/cyto.a.22302

12. Mancusi A, Ruggeri L, Urbani E, Pierini A, Massei MS, Carotti A, et al. Haploidentical hematopoietic transplantation from KIR ligand-mismatched donors with activating KIRs reduces nonrelapse mortality. Blood. 2015;125(20):3173–3182. PMID: 25769621 https://doi.org/10.1182/blood-2014-09-599993

13. Moesta AK, Parham P. Diverse functionality among human NK cell receptors for the C1 epitope of HLA-C: KIR2DS2, KIR2DL2, and KIR2DL3. Front Immunol. 2012;3:336. PMID: 23189078 https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00336 eCollection 2012

14. Хамаганова Е.Г., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А., Куликов С.М., Кузьминова Е.П., Юшкова А.А. и др. Влияние генов киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их HLAлигандов на выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2015;60(3):16–21.

15. Cooley S, Weisdorf DJ, Guethlein LA, Klein JP, Wang T, Le CT, et al. Donor selection for natural killer cell receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2010;116(14):2411-2419. PMID: 20581313 https://doi.org/10.1182/blood-2010-05-283051

16. Barao I, Murphy WJ. The immunobiology of natural killer cells and bone marrow allograft rejection. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(12):727–741. PMID: 14677112 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2003.09.002

17. Murphy WJ, Reynolds CW, Tiberghien P, Longo DL. Natural killer cells and bone marrow transplantation. J Natl Cancer Inst. 1993;85(18):1475–1482. PMID: 8360930 https://doi.org/10.1093/jnci/85.18.1475

18. Li L, Kolk M, Fernandez-Vina M, de Lima M, Otegbeye F. Interrogating the impact of KIR ligand mismatch in engraftment following HLA-disparate stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020;55(12):2294–2297. PMID: 32461586 https://doi.org/10.1038/s41409-020-0957-7

19. Maruyama K, Aotsuka N, Kumano Y, Sato N, Kawashima N, Onda Y, et al. Immune-mediated hematopoietic failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a common cause of late graft failure in patients with complete donor chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):43–49. PMID: 28860001 https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2017.08.018