Современный взгляд на кальцификацию ксенобиопротезов клапанов сердца и стратегии их антикальцификационной защиты

Цель. Цель настоящего обзора состоит в анализе публикаций, посвященных исследованиям патофизиологических механизмов кальцификации ксеногенных биопротезов клапанов сердца, а также в обосновании новых перспективных методов антикальцификационной защиты этих медицинских изделий.

Материал и методы. Анализируемые статьи представлены в базах данных и электронных библиотеках PubMed, Google Scholar и eLibrary. Поисковые запросы основаны на сочетаниях слов "bioprosthetic heart valves", "structural valve degeneration", "calcification", "cyclic loading", "inflammation", "proteolysis", "proteolytic enzymes", "decellularization", "anticalcium treatment". Также поиск происходил с использованием списков литературы, приведенных в релевантных статьях. Предпочтение отдавали работам, опубликованным с января 2013 по январь 2023 года.

Результаты. Нами рассмотрены ключевые аспекты кальцификации ксенобиопротезов клапанов сердца и основные стратегии их антикальцификационной обработки. Показано, что за кальцификацией искусственных клапанов стоит сложный комплекс механизмов, который включает, но не ограничивается: 1) связыванием кальция в химически стабилизированном биоматериале свободными группами консерванта; 2) осаждением кальция на остаточных клетках донора и клеточном дебрисе; 3) возникновением прокальцифицирующих изменений в биоткани под действием протеолиза, механического и оксидативного стресса; 4) клеточно-опосредованной биоминерализацией. Несмотря на современные многоступенчатые подходы к консервации биологической ткани, включающие обработку химическими агентами, которые препятствуют осаждению кальция в ее структуре, решить проблему кальцификации ксенобиопротезов пока не удалось. Вероятно, причина неудачи заключается в гетерогенности патофизиологических механизмов кальцификации: разработанные на текущий момент методы антикальцификационной защиты не способны противостоять всем путям развития кальциноза искусственных клапанов.

Заключение. Кальцификация створчатого аппарата ксенобиопротезов клапанов сердца – это сложный многофакторный процесс и главная причина дисфункций рассматриваемых медицинских изделий. Потенциально инновационный подход с использованием гидрогелей полимеров в качестве наполнителя биоткани может полностью предотвратить ее кальцификацию.

1. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, Gentile F, et al. 2020 ACC/AHA guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines. Circulation. 2021;143(5):e72– e227. PMID: 33332149 https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000923

2. Pibarot P, Dumesnil JG. Prosthetic heart valves: selection of the optimal prosthesis and long-term management. Circulation. 2009;119(7):1034–1048. PMID: 19237674 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778886

3. Marro M, Kossar AP, Xue Y, Frasca A, Levy RJ, Ferrari G. Noncalcific mechanisms of bioprosthetic structural valve degeneration. J Am Heart Assoc. 2021;10(3):e018921. PMID: 33494616 https://doi.org/10.1161/JAHA.120.018921

4. Barbarash LS, Rogulina NV, Rutkovskaya NV, Ovcharenko EA. Mechanisms underlying bioprosthetic heart valve dysfunctions. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2018;7(2):10–24. (In Russ.). https://doi.org/10.17802/2306-1278-2018-7-2-10-24

5. Резвова М.А., Кудрявцева Ю.А. Современные подходы к химической модификации белков в биологических тканях, последствия и применение. Биоорганическая химия. 2017;44(1):1–16. https://doi.org/10.7868/S0132342318010025

6. Carpentier A, Lemaigre G, Robert L, Carpentier S, Dubost C. Biological factors affecting long-term results of valvular heterografts. J Thorac Cardiovasc Surg. 1969;58(4):467–483. PMID: 5344189 https://doi.org/10.1016/S0022-5223(19)42561-0

7. Carpentier A, Deloche A, Relland J, Fabiani JN, Forman J, Camilleri JP, et al. Six-year follow-up of glutaraldehydepreserved heterografts. With particular reference to the treatment of congenital valve malformations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1974;68(5):771–782. PMID: 4214526 https://doi.org/10.1016/S00225223(19)41639-5

8. Барбараш Л.С., Журавлева И.Ю. Эволюция биопротезов клапанов сердца: достижения и проблемы двух десятилетий. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2012;(1):4–11. https://doi.org/10.17802/2306-1278-2012-1-4-11

9. Tod TJ, Dove JS. The association of bound aldehyde content with bioprosthetic tissue calcification. J Mater Sci Mater Med. 2016;27(1):8. PMID: 26610931 https://doi.org/10.1007/s10856-0155623-z

10. Дедух Н.В. Организация и функционирование костной ткани. В кн: Корж Н.А., Поворознюк В.В., Дедух Н.В., Зупанц И.А. (ред.) Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Харьков: Золотые страницы; 2002. с. 10–29.

11. Bailey MT, Pillarisetti S, Xiao H, Vyavahare NR. Role of elastin in pathologic calcification of xenograft heart valves. J Biomed Mater Res A. 2003;66(1):93–102. PMID: 12833435 https://doi.org/10.1002/jbm.a.10543

12. Kim KM, Herrera GA, Battarbee HD. Role of glutaraldehyde in calcification of porcine aortic valve fibroblasts. Am J Pathol. 1999;154(3):843–852. PMID: 10079262 https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65331-X

13. Kim KM. Cells, rather than extracellular matrix, nucleate apatite in glutaraldehyde-treated vascular tissue. J Biomed Mater Res. 2002;59(4):639–645. PMID: 11774325 https://doi.org/10.1002/jbm.10038

14. Барбараш Л.С., Караськов А.М., Семеновский М.Л., Журавлева И.Ю., Одаренко Ю.Н., Вавилов П.А. и др. Биопротезы клапанов сердца в России: опыт трех клиник. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2011;2:21–26.

15. Levy RJ, Zenker JA, Bernhard WF. Porcine bioprosthetic valve calcification in bovine left ventricle-aorta shunts: studies of the deposition of vitamin K-dependent proteins. Ann Thorac Surg. 1983;36(2):187–192. PMID: 6603825 https://doi.org/10.1016/s0003-4975(10)60454-7

16. Shen M, Marie P, Farge D, Carpentier S, De Pollak C, Hott M, et al. Osteopontin is associated with bioprosthetic heart valve calcification in humans. C R Acad Sci III. 1997;320(1):49–57. PMID: 9099263 https://doi.org/10.1016/s07644469(99)80086-9

17. Srivatsa SS, Harrity PJ, Maercklein PB, Kleppe L, Veinot J, Edwards WD, et al. Increased cellular expression of matrix proteins that regulate mineralization is associated with calcification of native human and porcine xenograft bioprosthetic heart valves. J Clin Invest. 1997;99(5):996–1009. PMID: 9062358 https://doi.org/10.1172/JCI119265

18. Lu F, Wu H, Bai Y, Gong D, Xia C, Li Q, et al. Evidence of osteogenic regulation in calcific porcine aortic valves. Heart Surg Forum. 2018;21(5):E375– E381. PMID: 30311888 https://doi.org/10.1532/hsf.2033

19. Fujisawa R, Tamura M. Acidic bone matrix proteins and their roles in calcification. Front Biosci (Landmark Ed). 2012;17(5):1891–1903. PMID: 22201843 https://doi.org/10.2741/4026

20. Carvalho MS, Cabral JMS, da Silva CL, Vashishth D. Bone matrix non-collagenous proteins in tissue engineering: creating new bone by mimicking the extracellular matrix. Polymers (Basel). 2021;13(7):1095. PMID: 33808184 https://doi.org/10.3390/polym13071095

21. Kostyunin AE, Glushkova TV, Lobov AA, Ovcharenko EA, Zainullina BR, Bogdanov LA, et al. Proteolytic degradation is a major contributor to bioprosthetic heart valve failure. J Am Heart Assoc. 2023;12(1):e028215. PMID: 36565196 https://doi.org/10.1161/JAHA.122.028215

22. Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Кокорин С.Г., Одаренко Ю.Н., Мильто И.В., Барбараш Л.С. Типирование клеток биопротезов клапанов сердца, эксплантированных вследствие развития кальций-ассоциированных дисфункций. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(4):94–102. https://doi.org/10.20538/1682-03632018-4-94-102

23. Sakaue T, Nakaoka H, Shikata F, Aono J, Kurata M, Uetani, T, et al. Biochemical and histological evidence of deteriorated bioprosthetic valve leaflets: the accumulation of fibrinogen and plasminogen. Biol Open. 2018;7(8):pii:bio034009. PMID: 30089611 https://doi.org/10.1242/bio.034009

24. Shetty R, Pibarot P, Audet A, Janvier R, Dagenais F, Perron J, et al. Lipidmediated inflammation and degeneration of bioprosthetic heart valves. Eur J Clin Invest. 2009;39(6):471–480. PMID: 19490057 https://doi.org/10.1111/j.13652362.2009.02132.x

25. Andrault PM, Panwar P, Mackenzie NCW, Brömme D. Elastolytic activity of cysteine cathepsins K, S, and V promotes vascular calcification. Sci Rep. 2019;9(1):9682. PMID: 31273243 https://doi.org/10.1038/s41598-019-45918-1

26. Vyavahare N, Jones PL, Tallapragada S, Levy RJ. Inhibition of matrix metalloproteinase activity attenuates tenascin-C production and calcification of implanted purified elastin in rats. Am J Pathol. 2000;157(3):885–893. PMID: 10980128 https://doi.org/10.1016/S00029440(10)64602-0

27. Stein PD, Wang CH, Riddle JM, Magilligan DJ Jr. Leukocytes, platelets, and surface microstructure of spontaneously degenerated porcine bioprosthetic valves. J Card Surg. 1988;3(3):253–261. PMID: 2980025 https://doi.org/10.1111/j.1540-8191.1988.tb00246.x

28. Butany J, Collins MJ, Nair V, Leask RL, Scully HE, Williams WG, et al. Morphological findings in explanted Toronto stentless porcine valves. Cardiovasc Pathol. 2006;15(1):41–48. PMID: 16414456 https://doi.org/10.1016/j.carpath.2005.08.010

29. Курапеев Д.И., Лаврешин А.В., Анисимов С.В. Тканевая инженерия клапанов сердца: децеллюляризация аллои ксенографтов. Клеточная имплантология и тканевая инженерия. 2012;7(1):34–39.

30. Soares JS, Feaver KR, Zhang W, Kamensky D, Aggarwal A, Sacks MS. Biomechanical behavior of bioprosthetic heart valve heterograft tissues: characterization, simulation, and performance. Cardiovasc Eng Technol. 2016;7(4):309–351. PMID: 27507280 https://doi.org/10.1007/s13239-016-0276-8

31. Thubrikar MJ, Deck JD, Aouad J, Nolan SP. Role of mechanical stress in calcification of aortic bioprosthetic valves. J Thorac Cardiovasc Surg. 1983;86(1):115–125. PMID: 6865456

32. Sabbah HN, Hamid MS, Stein PD. Mechanical stresses on closed cusps of porcine bioprosthetic valves: correlation with sites of calcification. Ann Thorac Surg. 1986;42(1):93–96. PMID: 3729623 https://doi.org/10.1016/s00034975(10)61845-0

33. Kiesendahl N, Schmitz C, Menne M, Schmitz-Rode T, Steinseifer U. In vitro calcification of bioprosthetic heart valves: test fluid validation on prosthetic material samples. Ann Biomed Eng. 2021;49(2):885–899. PMID: 32989592 https://doi.org/10.1007/s10439-02002618-6

34. Nitsche C, Kammerlander AA, Knechtelsdorfer K, Kraiger JA, Goliasch G, Dona C, et al. Determinants of bioprosthetic aortic valve degeneration. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(2Pt1):345–353. PMID: 30878425 https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2019.01.027

35. Liao KK, Li X, John R, Amatya DM, Joyce LD, Park SJ, et al. Mechani cal stress: an independent determinant of early bioprosthetic calcification in humans. Ann Thorac Surg. 2008;86(2):491–495. PMID: 18640322 https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2008.03.061

36. Sellaro TL, Hildebrand D, Lu Q, Vyavahare N, Scott M, Sacks MS. Effects of collagen fiber orientation on the response of biologically derived soft tissue biomaterials to cyclic loading. J Biomed Mater Res A. 2007;80(1):194–205. PMID: 17041913 https://doi.org/10.1002/jbm.a.30871

37. Margueratt SD, Lee JM. Stress state during fixation determines susceptibility to fatigue-linked biodegradation in bioprosthetic heart valve materials. Biomed Sci Instrum. 2002;38:145–150. PMID: 12085592

38. Golomb G, Schoen FJ, Smith MS, Linden J, Dixon M, Levy RJ. The role of glutaraldehyde-induced cross-links in calcification of bovine pericardium used in cardiac valve bioprostheses. Am J Pathol. 1987;127(1):122–130. PMID:3105321

39. Everaerts F, Torrianni M, van Luyn M, van Wachem P, Feijen J, Hendriks M. Reduced calcification of bioprostheses, cross-linked via an improved carbodiimide based method. Biomaterials. 2004;25(24):5523–5530. PMID: 15142734 https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2003.12.054

40. Guo G, Jin L, Jin W, Chen L, Lei Y, Wang Y. Radical polymerization-crosslinking method for improving extracellular matrix stability in bioprosthetic heart valves with reduced potential for calcification and inflammatory response. Acta Biomater. 2018;82:44–55. PMID: 30326277 https://doi.org/10.1016/j.actbio.2018.10.017

41. Jin W, Guo G, Chen L, Lei Y, Wang Y. Elastin stabilization through polyphe nol and ferric chloride combined treatment for the enhancement of bioprosthetic heart valve anticalcification. Artif Organs. 2018;42(11):1062–1069. PMID: 30058211 https://doi.org/10.1111/aor.13151

42. Lim HG, Kim SH, Choi SY, Kim YJ. Anticalcification effects of decellularization, solvent, and detoxification treatment for genipin and glutaraldehyde fixation of bovine pericardium. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(2):383–390. PMID: 21683607 https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2011.05.016

43. Tam H, Zhang W, Infante D, Parchment N, Sacks M, Vyavahare N. Fixation of bovine pericardium-based tissue biomaterial with irreversible chemistry improves biochemical and biomechanical properties. J Cardiovasc Transl Res. 2017;10(2):194–205. PMID: 28213846 https://doi.org/10.1007/s12265-0179733-5

44. Барбараш Л.С., Борисов В.В., Рутковская Н.В., Бураго А.Ю., Одарен ко Ю.Н., Стасев А.Н. и др. Клинико-морфологическое исследование причин дисфункций эпоксиобработанных ксеноаортальных биопротезов в митральной позиции. Кардиология и сердечнососудистая хирургия. 2014;7(4):84–86.

45. Barbarash L, Rutkovskaya N, Barbarash O, Odarenko Y, Stasev A, Uchasova E. Prosthetic heart valve selection in women of childbearing age with acquired heart disease: a case report. J Med Case Rep. 2016;10:51. PMID: 26956734 https://doi.org/10.1186/s13256-016-0821-y

46. Karaskov A, Sharifulin R, Zheleznev S, Demin I, Lenko E, BogachevProkophiev A. Results of the Ross procedure in adults: a single-centre experience of 741 operations. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;49(5):e97–e104. PMID: 27130952 https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw047

47. Shang H, Claessens SM, Tian B, Wright GA. Aldehyde reduction in a novel pericardial tissue reduces calcification using rabbit intramuscular model. J Mater Sci Mater Med. 2017;28(1):16. PMID: 28000112 https://doi.org/10.1007/s10856-016-5829-8

48. Яблонский П.П., Чеботарь С., Тудорахе И., Хаверих А. Тканевые матрицы клапанов сердца: состояние проблемы и перспективы. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2016;11(2):51– 61. https://doi.org/10.21638/11701/spbu11.2016.206

49. Collatusso C, Roderjan JG, de Noronha L, Klosowski A, Suss PH, Guarita-Souza LC, et al. Decellularization as a method to reduce calcification in bovine pericardium bioprosthetic valves. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2019;29(2):302–311ivz041. PMID: 30848795 https://doi.org/10.1093/icvts/ivz041

50. Collatusso C, Roderjan JG, Vieira ED, Myague NI, de Noronha L, Costa FD. Decellularization as an anticalcification method in stentless bovine pericardium valve prosthesis: a study in sheep. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2011;26(3):419–426. PMID: 22086579 https://doi.org/10.5935/1678-9741.20110017

51. Human P, Bezuidenhout D, Aikawa E, Zilla P. Residual bioprosthetic valve immunogenicity: forgotten, not lost. Front Cardiovasc Med. 2022;8:760635. PMID: 35059444 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.760635

52. Manji RA, Ekser B, Menkis AH, Cooper DKC. Bioprosthetic heart valves of the future. Xenotransplantation. 2014; 21(1):1–10. PMID: 24444036 https://doi.org/10.1111/xen.12080

53. Lee W, Long C, Ramsoondar J, Ayares D, Cooper DK, Manji RA, et al. Human antibody recognition of xenogeneic antigens (NeuGc and Gal) on porcine heart valves: could genetically modified pig heart valves reduce structural valve deterioration? Xenotransplantation. 2016;23(5):370–380. PMID: 27511593 https://doi.org/10.1111/xen.12254

54. Zhang R, Wang Y, Chen L, Wang R, Li C, Li X, et al. Reducing immunoreactivity of porcine bioprosthetic heart valves by genetically-deleting three major gly can antigens, GGTA1/β4GalNT2/CMAH. Acta Biomater. 2018;72:196–205. PMID: 29631050 https://doi.org/10.1016/j.actbio.2018.03.055

55. McGregor CG, Kogelberg H, Vlasin M, Byrne GW. Gal-knockout bioprostheses exhibit less immune stimulation compared to standard biological heart valves. J Heart Valve Dis. 2013;22(3):383– 390. PMID: 24151765

56. Kim MS, Lim HG, Kim YJ. Calcification of decellularized and alphagalactosidase-treated bovine pericardial tissue in an alpha-Gal knock-out mouse implantation model: comparison with primate pericardial tissue. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;49(3):894–900. PMID: 25994817 https://doi.org/10.1093/ejcts/ezv189

57. Rahmani B, McGregor C, Byrne G, Burriesci G. A durable porcine pericardial surgical bioprosthetic heart valve: a proof of concept. J Cardiovasc Transl Res. 2019;12(4):331–337. PMID: 30756359 https://doi.org/10.1007/s12265-01909868-3

58. McGregor C, Salmonsmith J, Burriesci G, Byrne G. Biological equivalence of GGTA-1 glycosyltransferase knockout and standard porcine pericardial tissue using 90-day mitral valve implantation in adolescent sheep. Cardiovasc Eng Technol. 2022;13(3):363–372. PMID: 34820778 https://doi.org/10.1007/s13239-02100585-0

59. Ding K, Zheng C, Huang X, Zhang S, Li M, Lei Y, et al. A PEGylation method of fabricating bioprosthetic heart valves based on glutaraldehyde and 2-amino-4-pentenoic acid co-crosslinking with improved antithrombogenicity and cytocompatibility. Acta Biomater. 2022;144:279–291. PMID: 35365404 https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.03.026

60. Костюнин А., Резвова М.А., Глушкова Т.В., Шишкова Д.К., Кутихин А.Г., Акентьева Т.Н. и др. Модификация поливиниловым спиртом эпоксиобработанного ксеноперикарда повышает его резистентность к кальцификации in vitro. Трансплантология. 2023;15(1):34–45. https://doi.org/10.23873/2074-05062023-15-1-34-45