Экспериментальное исследование безопасности интраокулярного введения нового биорезорбируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза

Цель: обосновать безопасность интраокулярного введения ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов в эксперименте in vivo.

Материал и методы. Выполнено исследование на 60 кроликах (120 глаз) породы шиншилла. В первой серии кроликам 1-й группы вводили ненасыщенный имплантат в переднюю камеру глаза, кроликам 2-й группы – в витреальную полость. Во второй серии кроликам 3-й группы вводили насыщенный дексаметазоном имплантат в переднюю камеру, кроликам 4-й группы – в витреальную полость. Для оценки состояния внутриглазных структур перед имплантацией и в динамике проводили офтальмологическое обследование: биомикроскопию, фоторегистрацию изображений глазного дна, электроретинографию (ЭРГ). В те же сроки животных выводили из эксперимента, глаза энуклеировали и выполняли морфологические исследования.

Результаты. После введения имплантатов в переднюю камеру глаза кроликам 1-й и 3-й группы они оседали на поверхности радужной оболочки, занимая положение в нижней части передней камеры. Резорбция имплантатов происходила в течение 31–33 суток. При биомикроскопии глаз кроликов 1-й и 3-й опытной групп в течение всего периода наблюдения патологических изменений со стороны внутриглазных структур не отмечено.Морфологические исследования глаз также не выявили изменений структуры роговицы, радужки и цилиарного тела. При исследовании влияния ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов на структуры заднего сегмента глаз кроликов во 2-й и 4-й группах сразу после интравитреального введения имплантаты определялись в передней трети стекловидного тела (СТ) глаза кролика. На протяжении всего периода наблюдения происходила их постепенная резорбция. На 35-е сутки имплантатов в СТ не выявлено. В течение периода наблюдения видимых изменений структур переднего отрезка глаза, СТ и сетчатки не отмечено. Гистологическое исследование не выявило структурных изменений сетчатки и других внутриглазных структур.

Выводы: в эксперименте in vivo доказано, что разработанный имплантат является инертной, биосовместимой интраокулярной системой доставки лекарственных веществ и не оказывает токсического влияния на структуры глазного яблока кролика.

1. Нестеров, А.П. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства / А.П. Нестеров, С.Н. Басинский // Вестник офтальмологии. – 1991. – № 5. – С. 49–51. Nesterov A.P., Basinskiy S.N. Novyy

2. metod vvedeniya lekarstvennykh preparatov v zadniy otdel tenonova prostranstva [A new method for introducing drugs in the posterior section of Tenon's space]. Vestnik oftal'mologii. 1991; 5: 49–51. (In Russian).

3. Recent perspectives in ocular drug delivery / R. Gaudana, J. Jwala, S.H. Boddu, A.K. Mitra // Pharm. Res. – 2009. – Vol. 26, N. 5. – P. 1197–1216.

4. Jaff, G.J. Intraocular drug delivery / G.J. Jaffe, P. Ashton, P.A. Pearson. – New York: Taylor & Francis Group, 2006. – P. 1–8.

5. Edelhauser, H.F. Drug delivery to posterior intraocular tissues: third annual ARVO [Pfizer ophthalmics research institute conference] / H.F. Edelhauser, J.H. Boatright, J.M. Nickerson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2008. – Vol. 49, N. 11. – P. 4712–4720.

6. Ghate, D. Ocular drug delivery / D. Ghate, H.F. Edelahauser // Expert Opin. Drug. Deliv. – 2006. – Vol. 3. – P. 275–287.

7. Drug delivery to the posterior segment of the eye / N. Fischer, R. Narayanan, A. Loewenstein, B.D. Kuppermann // Eur. J. Ophthalmol. – 2010. – Vol. 21. – Suppl. 6. – P. 20–26.

8. Frederici, T.J. Intravitreal injections: AAO’s Focal Points / T.J. Frederici // Clinical Modules for Ophthalmologists. – 2009. – Vol. 27, N. 8, module 2. – P. 1–12.

9. Urtti, A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery / A. Urtti // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2006. – Vol. 58, N. 11. – P. 1131–1135.

10. Хоружая, Т.Г. Транспортные терапевтические системы доставки лекарственных веществ / Т.Г. Хоружая. – Томск, 2000. – 48 с. Khoruzhaya T.G. Transportnye terapevticheskie sistemy dostavki lekarstvennykh veshchestv [Transportation therapeutic drug delivery systems]. Tomsk, 2000. 48 p. (In Russian).

11. Хлусов, И.А. Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: Учеб. пособие / И.А. Хлусов, В.С. Чучалин, Т.Г. Хоружая. – Томск: Изд-во Томск. политех. ун-та, 2008. – 81с. Khlusov I.A., Chuchalin V.S., Khoruzhaya T.G. Printsipy sozdaniya i funktsionirovaniya sistem dostavki lekarstvennykh sredstv: ucheb. posobie [Principles for the establishment and operation of drug delivery systems: the manual]. Tomsk: Izd-vo Tomsk. politekh. un-ta, 2008. 81 p. (In Russian).

12. Del Amo, E.M. Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment / E.M. Del Amo, A. Urtti // Drug Discov. Today.- 2008. – Vol. 13, N. 3–4. – P. 135–143.

13. Fluocinolone acetonide sustained drug delivery devine to treat severe uveitis / G.J. Jaffe, J. Ben-Nun, H. Guo [et al.] // Ophthalmology. – 2000. – Vol. 107, N. 11. – P. 2024–2033.

14. Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study / G.J Jaffe, D. Martin, D. Callanan [et al.] // Ophthalmology. – 2006. – Vol. 113, N. 6. – P. 1020–1027.

15. Complications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis / H.O. Guembel, S. Krieglsteiner, C. Rosenkranz [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 237, N. 10. – P. 824–829.

16. Ocular drug delivery systems: an overview / A. Patel, K. Cholkar, V. Agrahari, A.K. Mitra // World J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 2, N. 2. – P. 47–64.

17. Desai, К.G. Effect of formulation parameters on 2-methoxyestradiol release from injectable cylindrical poly(lactide-coglycolide) implants / К.G. Desai, S.R. Mallery, S.P. Schwendeman // Eur. J. Pharm. Biopharm. – 2008. – Vol. 70, N. 1. – P. 187–198.

18. Ocular delivery of macromolecules / Y.C. Kim, B. Chiang, X. Wu, M.R. Prausnitz // J. Controlled. Release. – 2014. – Vol. 190. – Р. 172–181.

19. Biodegradable implants for sustained drug release in the eye / S.S. Lee, P. Hughes, A.D. Ross, M. R. Robinson // Pharm. Res. – 2010. – Vol. 27, N. 10. – P. 2043–2053.

20. Luckachan, G.E. Biodegradable polymers-a review on recent trends and emerging perspectives / G.E. Luckachan,C.K.S. Pillai // J. Polym. Environment. – 2011. – Vol. 19, N. 3. – С. 637–676.

21. Shuwisitkul, D. Biodegradable implants with different drug release profiles [Электронный ресурс]. - Freie Universität Berlin, Germany, 2011.- Режим доступа: http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000009580/Duangrat_thesis_online.pdf

22. Comparison of intravitreal versus posterior sub-Tenon's capsule injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema / J.A. Cardillo, L.A. Melo, R.A. Costa [et al.] // Ophthalmology. – 2005. – Vol. 112, N. 9. – P. 1557–1563.

23. Potential applications of PLGA filmimplants in modulating in vitro drug release / M.J. Dorta, A. Santovena, M. Llabré, J.B. Farina // Int. J. Pharm.- 2002. – Vol. 248, N. 1–2. – P. 149–156.