Применение мезенхимальных стромальных клеток при остром экспериментальном панкреатите

Актуальность. Актуальность проблемы острого панкреатита обусловлена увеличением заболеваемости с ростом числа распространенных форм панкреонекроза, сопровождающихся большой частотой развития тяжелых осложнений.

Цель. Определить влияние регионарного применения мезенхимальных стромальных клеток на системные изменения при остром экспериментальном панкреатите.

Материал и методы. Экспериментальные исследования были выполнены на 42 половозрелых крысах-самцах линии Wistar. Острый панкреатит моделировали путем введения 0,3 мл 5% неионного детергента полиэтиленгликоль-октилфенолового эфира в хвостовую часть поджелудочной железы. Животные случайным образом были разделены на четыре группы: I группа (n=6) – интактные животные, II группа (контрольная) (n=12) – крысы с панкреатитом без лечения, III группа (n=12) – крысы с панкреатитом, получавшие лечение: обезболивание + инфузии 0,9% раствора натрия хлорида (физраствора), IV группа (n=12) – крысы с панкреатитом, получавшие лечение: обезболивание + инфузии физраствора + регионарное введение мезенхимальных стромальных клеток. На 3-и и 7-е сутки от начала моделирования заболевания оценивали гематологические показатели, маркеры системного проявления патологического процесса (панкреатическая амилаза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, мочевина, креатинин, глюкоза), маркеры эндогенной интоксикации (активность перекисного окисления липидов, уровень оксида азота), маркеры системного воспалительного ответа (С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6).

Результаты. Применение мезенхимальных стромальных клеток на ранних этапах острого экспериментального панкреатита положительно влияет на количество тромбоцитов, уровень гликемии, способствует снижению содержания элементов эндогенной интоксикации (малоновый диальдегид, оксид азота) и системного воспалительного ответа (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α, С-реактивный белок), которые являются ключевыми звеньями патогенеза и ведущими маркерами тяжести острого панкреатита.

Заключение. Сравнение различных схем терапии острого панкреатита показало, что раннее применение мезенхимальных стромальных клеток оказывает системный положительный эффект и подтверждает терапевтическую эффективность метода при лечении данного заболевания.

1. Kiss S, Pintér J, Molontay R, Nagy M, Farkas N, Sipos Z, et al. Early prediction of acute necrotizing pancreatitis by artificial intelligence: a prospective cohort-analysis of 2387 cases. Sci Rep. 2022;12(1):7827. PMID: 35552440 https://doi.org/10.1038/s41598-022-11517-w

2. Kang R, Lotze MT, Zeh HJ, Billiar TR, Tang D. Cell death and DAMPs in acute pancreatitis. Mol Med. 2014;20(1):466– 477. PMID: 25105302 https://doi.org/10.2119/molmed.2014.00117

3. Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol. 1966;16(3):381–390. PMID: 5336210

4. Zhuang WZ, Lin YH, Su LJ, Wu MS, Jeng HY, Jeng HC, et al. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical applications. J Biomed Sci. 2021;28(1):28. PMID: 33849537 https://doi.org/10.1186/s12929-021-00725-7

5. Jung KH, Song SU, Yi T, Jeon M, Hong S, Zheng H, et al. Human bone marrow-derived clonal mesenchymal stem cells inhibit inflammation and reduce acute pancreatitis in rats. Gastroenterology. 2011;140(3):998–1008.e4. PMID: 21130088 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.11.047

6. Patel ML, Shyam R, Atam V, Bharti H, Sachan R, Parihar A. Clinical profile, etiology, and outcome of acute pancreatitis: experience at a tertiary care center. Ann Afr Med. 2022;21(2):118–123. PMID: 35848642 https://doi.org/10.4103/aam.aam_83_20

7. Куделич О.А., Кондратенко Г.Г., Потапнев М.П. Клеточные технологии в лечении острого экспериментального панкреатита. Военная медицина. 2022;3(64):90–99. https://rep.bsmu.by/handle/BSMU/35963

8. Ahmed SM, Morsi M, Ghoneim NI, Abdel-Daim MM, El-Badri N. Mesenchymal stromal cell therapy for pancreatitis: a systematic review. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3250864. PMID: 29743979 https://doi.org/10.1155/2018/3250864

9. Ma Z, Zhou J, Yang T, Xie W, Song G, Song Z, Chen J. Mesenchymal stromal cell therapy for pancreatitis: Progress and challenges. Med Res Rev. 2021;41(4):2474–2488. PMID: 33840113 https://doi.org/10.1002/med.21801

10. Куделич О.А., Кондратенко Г.Г., Потапнев М.П. Применение плазмы, обогащенной растворимыми факторами тромбоцитов, при тяжелом остром экспериментальном панкреатите. Новости хирургии. 2023;31(1):5–15. https://www.surgery.by/pdf/full_text/2023_1_1_ft.pdf

11. Asakawa T, Matsushita S. Coloring condition of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides. Lipids . 1980;15(3):137–140. https://doi.org/10.1007/BF02540959

12. Куделич О.А., Кондратенко Г.Г., Летковская Т.А., Потапнев М.П., Неровня А.М., Степуро О.А. Патоморфологическое обоснование модели тяжелого острого панкреатита. Хирургия. Восточная Европа. 2022;11(4):490–502. https://doi.org/10.34883/PI.2022.11.4.014

13. Куделич О.А., Кондратенко Г.Г., Метелица Т.Г., Колесникова Т.С., Ходосовская Е.В. Обоснование выбора модели тяжелого острого панкреатита, пригодной для изучения новых подходов к его лечению. Хирургия. Восточная Европа. 2023;12(1):66–79.https://doi. org/10.34883/PI.2023.12.1.017

14. Pădureanu V, Florescu DN, Pădureanu R, Ghenea AE, Gheonea DI, Oancea CN. Role of antioxidants and oxidative stress in the evolution of acute pancreatitis (Review). Exp Ther Med. 2022;23(3):197. PMID: 35126700 https://doi.org/10.3892/etm.2022.11120 15. Abdelhafez D, Aboelkomsan E, El Sadik A, Lasheen N, Ashur S, Elshimy A, et al. The role of mesenchymal stem cells with ascorbic acid and N-acetylcysteine on TNF-α, IL 1β, and NF-κβ expressions in acute pancreatitis in albino rats. J Diabetes Res. 2021;2021:6229460. PMID: 34697592 https://doi.org/10.1155/2021/6229460

15. He Z, Hua J, Qian D, Gong J, Lin S, Xu C, et al. Intravenous hMSCs ameliorate acute pancreatitis in mice via secretion of tumor necrosis factor-α stimulated gene/protein 6. Sci Rep. 2016;6:38438. PMID: 27917949 https://doi.org/10.1038/srep38438

16. Jung KH, Yi T, Son MK, Song SU, Hong SS. Therapeutic effect of human clonal bone marrow-derived mesenchymal stem cells in severe acute pancreatitis. Arch Pharm Res. 2015;38(5):742– 751. PMID: 25142942 https://doi.org/10.1007/s12272-014-0465-7

17. Tu XH, Song JX, Xue XJ, Guo XW, Ma YX, Chen ZY, et al. Role of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a rat model of severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2012;18(18):2270–2279. PMID: 22611322 https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i18.2270

18. Андреева С.Д., Мамедова С.М., Распутин П.Г. Ультраструктурные нарушения микроциркуляторного русла поджелудочной железы при экспериментальном остром деструктивном панкреатите. Вятский медицинский вестник. 2019;3(63):18–22. https://doi.org/10.24411/2220-7880-2019-10004

19. Порядин Г.В., Власов А.П., Анаскин С.Г., Власова Т.И., Потянова И.В., Турыгина С.А. Системные факторы прогрессирования острого панкреатита. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015;59(2):46–50. Available at: https://pfiet.ru/article/view/854

20. Загородских Е.Б., Черкасов В.А., Щёкотова А.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции и их прогностическое значение при остром панкреатите тяжелого течения. Фундаментальные исследования. 2013;9(3):355–361.

21. Maeda K, Hirota M, Ichihara A, Ohmuraya M, Hashimoto D, Sugita H, et al. Applicability of disseminated intravascular coagulation parameters in the assessment of the severity of acute pancreatitis. Pancreas. 2006;32(1):87–92. PMID: 16340749 https://doi.org/10.1097/01.mpa.0000186248.89081.44

22. Akbal E, Demirci S, Koçak E, Köklü S, Başar O, Tuna Y. Alterations of platelet function and coagulation parameters during acute pancreatitis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013;24(3):243–246. PMID: 23425662 https://doi.org/10.1097/MBC.0b013e32835aef51

23. Tu J, Yang Y, Zhang J, Yang Q, Lu G, Li B, et al. Effect of the disease severity on the risk of developing new-onset diabetes after acute pancreatitis. Medicine (Baltimore). 2018;97(22):e10713. PMID: 29851776 https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010713

24. Bishehsari F, Sharma A, Stello K, Toth C, O'Connell MR, Evans AC, et al. TNF-alpha gene (TNFA) variants increase risk for multi-organ dysfunction syndrome (MODS) in acute pancreatitis. Pancreatology. 2012;12(2):113–118. PMID: 22487520 https://doi.org/10.1016/j.pan.2012.02.014

25. Liu LR, Xia SH. Role of plateletactivating factor in the pathogenesis of acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 200628;12(4):539–545. PMID: 16489665 https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i4.539

26. Sakai Y, Masamune A, Satoh A, Nishihira J, Yamagiwa T, Shimosegawa T. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of severe acute pancreatitis. Gastroenterology. 2003;124(3):725–736. PMID: 12612911 https://doi.org/10.1053/gast.2003.50099

27. Goodman RR, Jong MK, Davies JE. Concise review: The challenges and opportunities of employing mesenchymal stromal cells in the treatment of acute pancreatitis. Biotechnol Adv. 2020;42:107338. PMID: 30639517 https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2019.01.005

28. Vasandan AB, Jahnavi S, Shashank C, Prasad P, Kumar A, Prasanna SJ. Human Mesenchymal stem cells program macrophage plasticity by altering their metabolic status via a PGE2-dependent mechanism. Sci Rep. 2016;6:38308. PMID: 27910911 https://doi.org/10.1038/srep38308

29. Qian D, Wei G, Xu C, He Z, Hua J, Li J, et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSCs) repair acute necrotized pancreatitis by secreting microRNA-9 to target the NF-κB1/ p50 gene in rats. Sci Rep. 2017;7(1):581. PMID: 28373667 https://doi.org/10.1038/s41598-017-00629-3

30. Hegyi P, Rakonczay Z Jr. The role of nitric oxide in the physiology and pathophysiology of the exocrine pancreas. Antioxid Redox Signal. 2011;15(10):2723–2741. PMID: 21777142 https://doi.org/10.1089/ars.2011.4063